Właściwości farmakokinetyczne
Voriconazol Adamed 200 mg

Ogólne właściwości farmakokinetyczne worykonazolu

Farmakokinetykę worykonazolu określano w badaniach obejmujących osoby zdrowe, szczególne grupy pacjentów oraz chorych z ryzykiem wystąpienia aspergilozy. Obserwowane właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego, którym podawano worykonazol doustnie (200 mg lub 300 mg) przez 14 dni dwa razy na dobę, były zgodne z właściwościami obserwowanymi u osób zdrowych. Charakteryzowały się one szybkim i całkowitym wchłanianiem, kumulacją oraz nieliniową farmakokinetyką.¹

Farmakokinetyka worykonazolu ma charakter nieliniowy z powodu wysycania się jego metabolizmu. Wraz ze zwiększaniem dawki obserwuje się większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).²

Ekspozycja na worykonazol po podaniu doustnej dawki podtrzymującej 200 mg (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Natomiast ekspozycja po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc.³

Przy zastosowaniu zalecanych schematów dawkowania, z dawką nasycającą (doustną lub dożylną), stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, dochodzi do kumulacji leku po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę, a u większości osób w okresie 6 dni występują stacjonarne stężenia w osoczu.⁴

Należy zaznaczyć, że długoterminowe bezpieczeństwo stosowania hydroksypropylobetadeksu (substancji pomocniczej zawartej w ilości 2600 mg na 200 mg fiolkę worykonazolu) u ludzi jest ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc./dobę).⁵

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Worykonazol charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane są po 1-2 godzinach od podania. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. W przypadku podawania kolejnych dawek worykonazolu z posiłkami wysokotłuszczowymi, wartości Cₘₐₓ i AUCτ ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 34% i 24%. Warto podkreślić, że zmiany pH w żołądku nie wpływają na proces wchłaniania leku.⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg mc., co wskazuje na znaczącą dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%.⁷

Badania prowadzone u ośmiu pacjentów (w ramach programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem wskazań rejestracyjnych, jako lek „ostatniej szansy”) wykazały wykrywalne stężenia worykonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym we wszystkich analizowanych przypadkach, co potwierdza zdolność leku do przenikania przez barierę krew-mózg.⁸

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.⁹

Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Uważa się, że 15-20% populacji azjatyckiej to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol, podczas gdy w populacji rasy kaukaskiej i czarnej odsetek osób wolno metabolizujących wynosi 3-5%. Badania przeprowadzone u zdrowych osób rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Natomiast szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.¹⁰

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Metabolit ten wykazuje jedynie śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.¹¹

Eliminacja

Worykonazol jest wydalany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, a jedynie mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem.¹²

Po wielokrotnym podawaniu znakowanego worykonazolu w moczu stwierdza się 80% (podanie dożylne) i 83% (podanie doustne) radioaktywności. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.¹³

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.¹⁴

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cₘₐₓ i AUCτ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cₘₐₓ i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat).¹⁵

W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cₘₐₓ i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości uzyskanych u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cₘₐₓ i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat).¹⁷

W badaniach klinicznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek, choć zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku.¹⁸

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka worykonazolu u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności.¹⁹

W trzech badaniach farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży oceniano wielokrotnie stosowane dawki dożylne:

• 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę

oraz wielokrotnie stosowane doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) dawki:

• 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• 200 mg dwa razy na dobę

²⁰

W jednym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej.²¹

Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc.²²

Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę.²³

W populacji pediatrycznej dawka dożylna 8 mg/kg mc. worykonazolu zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.²⁴

Większe dożylne dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku w tej grupie wiekowej, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.²⁵

Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących dawki według takiego samego schematu. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci.²⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl) może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej hydroksypropylobetadeksu, zawartej w ilości 2600 mg na 200 mg fiolkę worykonazolu.²⁷

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, hydroksypropylobetadeks, składnik preparatu Voriconazol Adamed, ma krótki okres półtrwania 1 do 2 godzin i nie wykazuje akumulacji po kolejnych dawkach dobowych. U zdrowych osób oraz u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, większość hydroksypropylobetadeksu (> 85%) z dawki 8 g jest wydalana w moczu.²⁸

U pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, okres półtrwania hydroksypropylobetadeksu został zwiększony ponad normalnych wartości o około dwu-, cztero- i sześciokrotnie. U tych pacjentów kolejne wlewy mogą spowodować kumulację hydroksypropylobetadeksu aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego.²⁹

Hydroksypropylobetadeks jest usuwany przez hemodializę, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.³⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg) worykonazolu, AUC było o 233% większe u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od zaburzenia czynności wątroby.³¹

W badaniu z wielokrotnym zastosowaniem dawki doustnej, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C).³²