Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania worykonazolu

Stosowanie worykonazolu (Voriconazol Adamed) wymaga znajomości szeregu istotnych ostrzeżeń oraz określonych środków ostrożności, które powinny być uwzględnione w procesie terapeutycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dla lekarzy dotyczące bezpiecznego stosowania leku.

Nadwrażliwość i czas trwania terapii

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Voriconazol Adamed pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Ważnym ograniczeniem jest również czas trwania leczenia dożylnego, który nie powinien przekraczać 6 miesięcy.¹²

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach występowały zaburzenia rytmu typu torsades de pointes u pacjentów z czynnikami ryzyka takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących wywoływać takie zaburzenia.³

Szczególną ostrożność należy zachować stosując worykonazol u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc
• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca
• bradykardia zatokowa
• objawowe arytmie
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc⁴

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia i w razie potrzeby je korygować. W badaniu u zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę worykonazolu do 4 razy większą niż zalecona dawka dobowa, nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms.⁵

Reakcje związane z infuzją dożylną

Podczas podawania worykonazolu w postaci dożylnej obserwowano reakcje, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia.⁶

Hepatotoksyczność

W trakcie leczenia worykonazolem obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątrobowych (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, również ze skutkiem śmiertelnym). Przypadki uszkodzenia wątroby dotyczyły głównie pacjentów z innymi ciężkimi chorobami podstawowymi (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu terapii.⁷

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci otrzymujący Voriconazol Adamed muszą być dokładnie monitorowani pod kątem objawów toksycznego działania na wątrobę. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (szczególnie oznaczanie aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu terapii. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli terapia jest kontynuowana na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka, częstość badań można zmniejszyć do comiesięcznych, pod warunkiem, że wyniki badań czynności wątroby pozostają stabilne.⁸

W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników badań czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem Voriconazol Adamed, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.⁹

Ciężkie reakcje niepożądane dermatologiczne

Fototoksyczność

Leczenie worykonazolem związane było z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, włączając w to dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności:

• noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym
• stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF)¹⁰

Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC)

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym in situ lub choroby Bowena), z których część wcześniej doświadczyła reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy:

• zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej
• rozważyć przerwanie podawania produktu Voriconazol Adamed
• rozważyć zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych
• skierować pacjenta do dermatologa¹¹

Jeśli leczenie produktem Voriconazol Adamed jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego.¹²

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, takie jak:

• zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)¹³

Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem Voriconazol Adamed należy przerwać.¹⁴

Działania niepożądane dotyczące nadnerczy

U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano zarówno u pacjentów leczonych azolami w monoterapii, jak i w skojarzeniu z kortykosteroidami. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy jest związana z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy inhibicja CYP3A4 związana ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy. U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej.¹⁵

Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi, np. budezonidem oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.¹⁶

Leczenie długotrwałe

Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazol Adamed.¹⁷

Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazol Adamed. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne wskazują na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazol Adamed.¹⁸

Reakcje niepożądane dotyczące wzroku

Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową.¹⁹

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem są często jednocześnie poddawani terapii lekami nefrotoksycznymi i występują u nich zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek.²⁰

Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem Voriconazol Adamed, prowadząc ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.²¹

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych – HSCT) podczas leczenia produktem Voriconazol Adamed powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.²²

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Voriconazol Adamed u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.²³

Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.²⁴

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów zasadne jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.²⁵

Profilaktyka

W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych.²⁶

Interakcje z innymi lekami – istotne zastrzeżenia

Fenytoina

W przypadku jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko.²⁷

Efawirenz

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę.²⁸

Glasdegib

Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu spowoduje zwiększenie stężenia glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.²⁹

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta.³⁰

Ryfabutyna

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko.³¹

Rytonawir

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu u danego pacjenta.³²

Ewerolimus

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji.³³

Metadon

Stężenie metadonu zwiększa się po jednoczesnym zastosowaniu z worykonazolem. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.³⁴

Krótko działające opioidowe leki przeciwbólowe

Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie, a niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje zwiększenie wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).³⁵

Długo działające opioidowe leki przeciwbólowe

Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami.³⁶

Flukonazol

U zdrowych ochotników równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmₐₓ oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować takie działanie. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu.³⁷

Zawartość hydroksypropylobetadeksu (cyklodekstryny)

Produkt leczniczy Voriconazol Adamed zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu, co odpowiada 200 mg/kg mc./dobę, gdy podaje się 15,4 mg worykonazolu/kg mc./dobę. Brak jest wystarczających danych dotyczących skutków stosowania cyklodekstryn u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Z tego powodu należy indywidualnie u każdego pacjenta ocenić stosunek korzyści do ryzyka. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.³⁸