Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego VIXARGIO, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego skuteczność kliniczną w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz specyfiki w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w okresie od 2 do 4 godzin po zażyciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) ani Cmax, co oznacza, że lek może być przyjmowany w trakcie posiłku lub niezależnie od niego.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje profil niemal liniowy w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Zjawisko to jest bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku.³

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu klasyfikuje się jako umiarkowaną, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%. Wyjątek stanowi dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka i osiąga 70%.⁴

Istotnym aspektem wchłaniania rywaroksabanu jest jego zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie wartości AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu leku w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i niższą ekspozycją na lek.⁵

Badania wykazały, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) dla rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z następnie przyjętym płynnym posiłkiem) jest porównywalna z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla dawki 10 mg.⁶

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego – od 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁷

Metabolizm i eliminacja

Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym. Z tej puli połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁸

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi z udziałem enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz poprzez mechanizmy niezależne od układu cytochromu P450. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).⁹

Rywaroksaban w niezmienionej postaci stanowi najważniejszy związek obecny w ludzkim osoczu, przy czym nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁰

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczona szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, natomiast u osób w podeszłym wieku okres ten wynosi od 11 do 13 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice płciowe

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe u osób starszych, co wynika głównie z obniżonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych zmian, modyfikacja dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna.¹³

Wpływ masy ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Modyfikacja dawkowania z uwagi na masę ciała nie jest konieczna.<sup data-drug="VIXARGIO" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>14

Różnice etniczne

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia zaawansowania choroby:

• U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC), które były niemal porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁶
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁷
• Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁸

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa oraz 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT (czas protrombinowy). Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.¹⁹

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek wpływa proporcjonalnie na ekspozycję na rywaroksaban. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:

Brak jest danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy oczekiwać, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.<sup data-drug="VIXARGIO" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. […] Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 21

Nie zaleca się stosowania produktu VIXARGIO u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 ml/min.<sup data-drug="VIXARGIO" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania produktu VIXARGIO u pacjentów z klirensem kreatyniny 22

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu stężeniom maksymalnym i minimalnym w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 101 (7–273) i 14 (4–51) µg/l.²³

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5–30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²⁴

Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²⁵

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).²⁶