Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna leku Vetira, charakteryzuje się profilem farmakokinetycznym o charakterze liniowym z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Jest to związek dobrze rozpuszczalny i przenikający przez bariery biologiczne. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu, a profil farmakokinetyczny pozostaje stabilny niezależnie od płci, rasy czy rytmu dobowego pacjenta. Co istotne, profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Całkowite wchłanianie leku i jego liniowa farmakokinetyka pozwalają na precyzyjne przewidywanie stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie jest konieczne rutynowe monitorowanie stężenia leku w osoczu.²

Badania wykazały znaczącą korelację pomiędzy stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w zakresie od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek oraz po 4 godzinach od podania roztworu doustnego.³

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając całkowitą biodostępność na poziomie niemal 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (C_max) jest osiągane średnio po 1,3 godziny od podania. W przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne jest osiągane po 2 dniach regularnego stosowania leku. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast po podawaniu wielokrotnym dawki 1000 mg dwa razy na dobę, C_max wzrasta do 43 μg/ml. Ważnym aspektem farmakokinetyki lewetyracetamu jest fakt, że stopień jego wchłaniania nie zależy od dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁴

Dystrybucja

Obecnie nie ma dostępnych szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Istotną cechą farmakokinetyczną lewetyracetamu jest to, że zarówno on sam, jak i jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób znaczący z białkami osocza (poniżej 10%), co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami. Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co stanowi wartość zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie, sugerując jego dobrą penetrację do tkanek.⁵

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny, stanowiący około 24% podanej dawki, obejmuje enzymatyczną hydrolizę grupy acetamidowej, prowadzącą do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Proces ten zachodzi w wielu tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi, i nie jest zależny od izoenzymów wątrobowego cytochromu P450.⁶

Oprócz głównego metabolitu zidentyfikowano jeszcze dwa inne, powstające w mniejszych ilościach: jeden poprzez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi w wyniku otwarcia pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% podanej dawki. Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno w przypadku lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu.⁷

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów wykazano, że lewetyracetam nie wywiera wpływu lub ma tylko niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1, natomiast powoduje łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4.⁸

Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo. W związku z tym prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem jest niewielkie.⁹

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁰

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie przez nerki, stanowiące średnio 95% podanej dawki, przy czym około 93% dawki jest wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem stanowi jedynie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem niezmienionego lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹¹

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy jego głównego metabolitu (ucb L057) jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy główny metabolit jest wydalany również przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (z 7 do 10-11 godzin). Jest to bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek charakterystyczną dla tej populacji pacjentów.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹⁴

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu do około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami, natomiast podczas dializy skraca się do około 3,1 godziny. W trakcie typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte około 51% lewetyracetamu obecnego w organizmie.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, co wynikało głównie z współistniejącej zaburzonej czynności nerek. Ta informacja jest szczególnie istotna przy dostosowywaniu dawkowania u tych pacjentów.¹⁶

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 4 do 12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom w wieku od 6 do 12 lat chorym na padaczkę, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi średnio 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest u tych pacjentów około 30% większy niż u dorosłych chorych na padaczkę.¹⁷

W przypadku podawania wielokrotnego dawki w zakresie 20-60 mg/kg masy ciała/dobę dzieciom w wieku od 4 do 12 lat z padaczką, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występuje od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Farmakokinetyka wykazuje charakter liniowy, a wartości C_max i AUC zmieniają się proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu wynosi 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁸

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom chorym na padaczkę w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania leku. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁹

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, wykazano istotną korelację między masą ciała a parametrami farmakokinetycznymi leku. W szczególności, masa ciała była znacząco powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętością dystrybucji. Dodatkowo zaobserwowano wpływ wieku na oba te parametry. Efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejszał się wraz z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²⁰

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% w przypadku jednoczesnego podawania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy. Taka interakcja ma istotne znaczenie dla dostosowania dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe o właściwościach indukcyjnych.²¹

Parametry farmakokinetyczne lewetyracetamu w różnych grupach wiekowych