Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Vetira 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vetira

Lek Vetira zawierający jako substancję czynną lewetyracetam został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych danych z uwzględnieniem potencjalnych zagrożeń dla pacjentów.

Badania farmakologiczne, genotoksyczności i rakotwórczości

W standardowych badaniach nieklinicznych obejmujących ocenę farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego lewetyracetamu nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi. Badania te potwierdziły akceptowalny profil bezpieczeństwa substancji czynnej Vetiry przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych.¹

Działania niepożądane obserwowane u zwierząt laboratoryjnych

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano pewne działania niepożądane, które mogą mieć znaczenie kliniczne, mimo że nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych u ludzi. U szczurów, a w mniejszym stopniu również u myszy, po ekspozycji podobnej do tej stosowanej u ludzi, odnotowano zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne organizmu. Zmiany te obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe wątroby
• Podwyższone wartości aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Opisane zmiany należy interpretować jako adaptacyjne reakcje metaboliczne organizmu zwierząt na substancję czynną.²

Wpływ na rozrodczość i płodność

Przeprowadzone badania na szczurach nie wykazały niekorzystnego wpływu lewetyracetamu na płodność ani zdolności reprodukcyjne zarówno u samic, jak i samców. W badaniach stosowano dawki sięgające 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m².³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z tych badań przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:

• Niewielkie zmniejszenie masy płodów
• Marginalne zwiększenie częstości występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Co istotne, w badaniach tych nie stwierdzono wpływu lewetyracetamu na śmiertelność zarodków ani nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²) oraz 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Przy najwyższej dawce (1800 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano wyraźne objawy toksyczności u ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Efektom tym towarzyszyło zwiększenie częstości występowania nieprawidłowości w układzie krążenia i układzie szkieletowym płodów.

W przypadku królików ustalono wartości NOAEL na poziomie:

• Dla samic: <200 mg/kg mc./dobę
• Dla płodów: 200 mg/kg mc./dobę (równoważne MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Niższe wartości NOAEL u królików w porównaniu ze szczurami wskazują na większą wrażliwość tego gatunku na działanie lewetyracetamu w okresie ciąży.⁵

Badania rozwoju około- i poporodowego

Przeprowadzono również badanie rozwoju około- i poporodowego u szczurów, stosując dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Uzyskane wyniki wykazały, że dawka NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1, co najmniej do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Wartość ta odpowiada 6-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁶

Wpływ na organizmy niedojrzałe

Szczególnie istotnym elementem oceny bezpieczeństwa lewetyracetamu były badania prowadzone na niedojrzałych organizmach zwierzęcych. W badaniach na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących:

• Rozwoju somatycznego
• Procesów dojrzewania
• Rozwoju neurologicznego
• Funkcji behawioralnych

Brak niekorzystnych efektów utrzymywał się nawet przy stosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Wyniki te są szczególnie ważne w kontekście potencjalnego stosowania leku Vetira u dzieci i młodzieży.⁷