Właściwości farmakodynamiczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna zawarta w produkcie Vetira 100 mg/ml, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która pod względem chemicznym nie wykazuje pokrewieństwa z innymi substancjami przeciwpadaczkowymi stosowanymi obecnie w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został dotychczas w pełni wyjaśniony. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że substancja ta nie wpływa istotnie na podstawowe właściwości komórkowe ani na prawidłowe procesy neurotransmisji.²

W oparciu o badania in vitro ustalono, że lewetyracetam wywiera wpływ na wewnątrzneuronalne stężenie jonów wapnia poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N³
• Ograniczenie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów⁴
• Częściowe znoszenie hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, indukowanych przez cynk i beta-karboliny⁵

Istotnym odkryciem jest zdolność lewetyracetamu do wiązania się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Miejscem tym jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), które prawdopodobnie uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Obserwuje się bezpośrednią korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma kluczowe znaczenie dla przeciwpadaczkowego działania tego leku.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w licznych zwierzęcych modelach padaczki, zarówno w przypadku napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, przy czym nie wykazuje właściwości drgawkotwórczych. Główny metabolit lewetyracetamu nie posiada aktywności farmakologicznej. Skuteczność przeciwdrgawkowa u ludzi została potwierdzona zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w badaniu EEG oraz odpowiedź świetlnonapadowa na przerywane bodźce świetlne), co potwierdza szeroki zakres działania farmakologicznego tej substancji.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Populacja dorosłych: Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została wykazana w trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Stosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Analiza zbiorczych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których uzyskano redukcję liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowych, wynosił:⁸

Populacja pediatryczna (od 4 do 16 lat): Skuteczność lewetyracetamu u dzieci oceniano w 14-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, które objęło 198 pacjentów. Dzieci otrzymywały lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała/dobę, podzielonej na dwie dawki. Redukcję częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu z wartościami wyjściowymi osiągnięto u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 19,6%. W dłuższej perspektywie obserwowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 7,2% leczonych dzieci.⁹

Populacja niemowląt i dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat): W tej grupie wiekowej przeprowadzono 5-dniowe badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, które objęło 116 pacjentów. Stosowano roztwór doustny w dawkach uzależnionych od wieku:

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę¹⁰
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę¹¹

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie, definiowany jako procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowych. Oceny dokonywano na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez osobę podlegającą zamaskowaniu. Analizą skuteczności objęto 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresie oceny. Pozytywną odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Rezultaty te są spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. Przy kontynuacji długoterminowego leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% przez co najmniej rok.¹²

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, przy czym tylko 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹³

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniono w badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, porównującym lewetyracetam z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Kryterium włączenia do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Czas leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej.¹⁴

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna między terapiami wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy uczestników badania napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹⁵

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na leczenie lewetyracetamem stosowanym jako terapia wspomagająca, można było odstawić jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe.¹⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 12 lat cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych. U większości badanych rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁷

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Redukcję o co najmniej 50% liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi osiągnięto u 58,3% pacjentów otrzymujących lewetyracetam, natomiast w grupie placebo odsetek ten wyniósł 23,3%. W dłuższej perspektywie obserwowano całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% leczonych.¹⁸

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Uczestniczyli w nim dorośli, młodzież i niewielka liczba dzieci cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami PGTC w przebiegu różnych zespołów klinicznych (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu).¹⁹

Lewetyracetam stosowano w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Redukcję o co najmniej 50% częstości napadów PGTC w tygodniu osiągnięto u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 45,2%. W dłuższej perspektywie stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% leczonych.²⁰