Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uvadex 20 mikrogramów/ml roztwór do frakcjonowania krwi 20 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metoksalenu

Metoksalen (Uvadex) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczają istotnych danych dotyczących jego profilu bezpieczeństwa. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne wartości stosowane u ludzi, co wskazuje na ograniczone znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej¹.

Toksyczność ogólna

Czterotygodniowe badanie symulacji toksyczności przeprowadzone na psach poddanych zabiegowi pozaustrojowej fotoferezy nie wykazało potencjalnych objawów toksyczności. Badanie przeprowadzono po dawce promieniowania 1 do 2 J/cm² łącznie w ośmiu przypadkach, gdzie produkt leczniczy Uvadex został dodany do frakcji leukocytarnej (tzw. „kożuszka”) w stężeniach 100 i 500 ng/ml².

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone na szczurach badania toksycznego wpływu metoksalenu na reprodukcję wykazały, że substancja ta w dawkach powodujących znaczną toksyczność u matki wywiera niekorzystny wpływ na kilka parametrów rozwojowych płodu, w tym:³:

• Wzrost płodu – zaburzenia tempa wzrostu i osiąganych parametrów masowych
• Żywotność płodu – obniżenie wskaźników przeżywalności
• Rozwój morfologiczny – nieprawidłowości w kształtowaniu struktur anatomicznych

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono dedykowanych badań płodności w celu oceny wpływu produktu leczniczego Uvadex na zdolności reprodukcyjne⁴.

Fototoksyczność

Potencjał fototoksyczny metoksalenu był przedmiotem szeroko zakrojonych badań na modelach zwierzęcych. Wykazano występowanie objawów reakcji fototoksycznych w różnych tkankach w zależności od drogi podania leku:⁵:

• Po podaniu doustnym – reakcje fototoksyczne w skórze i oczach
• Po podaniu dootrzewnowym – reakcje fototoksyczne w wątrobie

Badania kliniczne z udziałem ludzi wykazały, że prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji fototoksycznych jest niskie, dopóki nie osiągnięto ekspozycji ogólnoustrojowej na poziomie co najmniej 30 ng/ml. Biorąc pod uwagę, że stężenia metoksalenu w osoczu po reinfuzji osocza wzbogaconego leukocytami po zakończeniu procedury pozaustrojowej fotoferezy pozostają poniżej progu wykrycia (10 ng/ml), wyniki uzyskane w badaniach na zwierzętach mają ograniczone znaczenie w kontekście klinicznego stosowania produktu leczniczego Uvadex⁶.

Potencjał karcinogenny i mutagenny

Badania doświadczalne wskazują, że metoksalen może zwiększać podatność skóry na działanie karcynogenne promieniowania ultrafioletowego⁷. Testy genotoksyczności wykazały, że metoksalen nawet bez fotoaktywacji wywołuje:

• Mutacje genowe u bakterii
• Aberracje chromosomowe w hodowlach komórek ssaków
• Wymianę chromatyd siostrzanych w hodowlach komórek ssaków

Powyższe wyniki wskazują na potencjał mutagenny metoksalenu⁸.

W długoterminowych badaniach karcinogenności prowadzonych na szczurach, które otrzymywały metoksalen doustnie w dawkach 37,5 oraz 75 mg/kg na dobę (5 razy w tygodniu) przez okres do dwóch lat, zaobserwowano powstawanie licznych nowotworów, obejmujących:⁹:

• Guzy nerek
• Guzy tkanki podskórnej
• Guzy płuc

Należy podkreślić, że efekt ten obserwowano tylko u szczurów płci męskiej przy dawkach wielokrotnie przewyższających ekspozycję terapeutyczną u ludzi¹⁰.