Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tulip Combo

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa leku Tulip Combo, zawierającego ezetymib i atorwastatynę, obejmują wyniki badań prowadzonych zarówno dla poszczególnych substancji czynnych, jak i dla ich kombinacji. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa przedklinicznego obu substancji aktywnych oraz ich skojarzenia.¹

Ezetymib – badania toksyczności długoterminowej

W badaniach na zwierzętach dotyczących długoterminowej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano specyficznych narządów docelowych oddziaływań toksycznych. Interesującą obserwacją było zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci u psów otrzymujących ezetymib w dawce ≥0,03 mg/kg mc./dobę przez cztery tygodnie. W tych przypadkach stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym ulegało od 2,5- do 3,5-krotnemu zwiększeniu. Co istotne, w dłuższym, trwającym jeden rok badaniu, w którym psom podawano znacznie wyższe dawki – do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych oddziaływań na wątrobę i drogi żółciowe.² Pomimo tych uspokajających wyników, znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane i nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych przy stosowaniu ezetymibu w dawkach terapeutycznych.³

Ezetymib – rakotwórczość i wpływ na rozród

Przeprowadzone badania dotyczące potencjalnej rakotwórczości ezetymibu wykazały ujemny wynik, co wskazuje na brak działania rakotwórczego tej substancji. W zakresie wpływu na reprodukcję, ezetymib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów. Nie wykazano również jego działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Badania nie wykazały też niekorzystnego wpływu ezetymibu na rozwój płodowy i pourodzeniowy. Należy jednak zauważyć, że ezetymib przenikał barierę łożyska u ciężarnych samic szczura i królika podczas wielokrotnego podawania wysokich dawek wynoszących 1000 mg/kg mc./dobę.⁴

Atorwastatyna – mutagenność i rakotwórczość

Atorwastatyna została poddana serii testów oceniających jej potencjał mutagenny i klastogenny. W 4 testach in vitro oraz 1 teście in vivo nie stwierdzono mutagennego ani klastogennego działania tej substancji. W zakresie potencjalnej rakotwórczości, atorwastatyna nie wykazywała takiego działania u szczurów, jednakże zaobserwowano, że duże dawki podawane myszom, powodujące od 6- do 11-krotne przekroczenie wartości AUC₀₋₂₄h osiąganej u ludzi po największej zalecanej dawce, prowadziły do rozwoju gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz raków wątrobowokomórkowych u samic.⁵

Atorwastatyna – wpływ na rozród i rozwój

Z badań eksperymentalnych na zwierzętach wynika, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu. W przypadku szczurów, królików i psów atorwastatyna nie miała wpływu na płodność ani nie wykazywała działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczność w odniesieniu do płodu u szczurów i królików, ale tylko w przypadku dawek, które były toksyczne dla matki. Ponadto, rozwój potomstwa u szczurów był opóźniony, a przeżywalność pourodzeniowa potomstwa samic narażonych na duże dawki atorwastatyny uległa zmniejszeniu.⁶

W badaniach na szczurach stwierdzono dowody na przenikanie atorwastatyny przez łożysko. Stężenia atorwastatyny w osoczu u szczurów były zbliżone do stężeń w mleku. Nie ma jednak danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka matki u ludzi.⁷

Ezetymib w skojarzeniu ze statynami – badania toksyczności

W badaniach, w których ezetymib był stosowany w skojarzeniu ze statynami (w tym z atorwastatyną), obserwowane działania toksyczne były zasadniczo typowe dla tych obserwowanych przy stosowaniu samych statyn. Niektóre z tych działań były jednak bardziej nasilone niż przy monoterapii statynami. Zjawisko to można przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym występującym podczas leczenia skojarzonego. Co istotne, takich interakcji nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.⁸

Jednym z istotnych działań niepożądanych obserwowanych przy terapii skojarzonej była miopatia. U szczurów występowała ona jednak dopiero po podaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500 do 2000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów.⁹

Ezetymib w skojarzeniu ze statynami – genotoksyczność i teratogenność

W serii badań in vivo i in vitro, ezetymib stosowany w połączeniu ze statynami nie wykazywał działania genotoksycznego. Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie miało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików obserwowano jednak pewne wady układu szkieletowego, takie jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz mniejsza liczba kręgów ogonowych.¹⁰

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że w badaniach, w których jednocześnie podawano ezetymib z lowastatyną (inną statyną), obserwowano śmierć zarodków. Ta obserwacja wskazuje na potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i pewnych statyn u kobiet w ciąży.¹¹