Właściwości farmakokinetyczne produktu Tulip Combo

Produkt leczniczy Tulip Combo zawiera dwie substancje czynne: ezetymib i atorwastatynę. Wykazano, że produkt złożony cechuje się równoważnością biologiczną z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w oddzielnych tabletkach.¹

Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu, a następnie w znacznym stopniu jest sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenia (Cmax) w osoczu osiągane są po 1-2 godzinach dla glukuronianu ezetymibu oraz po 4-12 godzinach dla ezetymibu. Ze względu na niemal całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach stosowanych do wstrzykiwań, nie można określić jego bezwzględnej dostępności biologicznej. Jednocześnie przyjmowane posiłki (zarówno o dużej jak i małej zawartości tłuszczu) nie wpływają na dostępność biologiczną ezetymibu podawanego doustnie w dawce 10 mg.²

Atorwastatyna również szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% dostępności biologicznej formy roztworu doustnego. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi jednak tylko około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta stosunkowo niska wartość wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia ogólnego oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).³

Dystrybucja

Ezetymib i jego glukuronid wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza ludzkiego, wiążąc się odpowiednio w 99,7% oraz 88-92%.⁴

Atorwastatyna również charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (≥98%). Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową.⁵

Metabolizm

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków odnotowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu są ezetymib i glukuronian ezetymibu, które stanowią odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Obie substancje są powoli eliminowane z osocza, z okresem półtrwania wynoszącym około 22 godziny. Istotną rolę odgrywa krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji.⁶

Atorwastatyna metabolizowana jest przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Produkty te ulegają dalszemu metabolizmowi na drodze glukuronidacji. In vitro metabolity hydroksylowe wykazują równoważne z atorwastatyną działanie hamujące na reduktazę HMG-CoA. Aktywne metabolity stanowią około 70% całkowitej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA.⁷

Eliminacja

Ezetymib po podaniu doustnym dawki znakowanej izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) wykazuje, że całkowity ezetymib w osoczu stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W procesie 10-dniowej zbiórki stwierdzono, że około 78% dawki izotopu wydalane jest z kałem, a 11% z moczem. Po 48 godzinach od podania nie wykrywa się już znaczących poziomów aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁸

Atorwastatyna jest substratem kilku istotnych transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), a także pomp efluksowych: białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP). Metabolity atorwastatyny są również substratami OATP1B1. Interakcje z tymi transporterami mogą ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Lek jest metabolizowany w wątrobie i/lub poza nią, a następnie wydalany głównie z żółcią. W przeciwieństwie do ezetymibu, atorwastatyna nie podlega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza wynosi około 14 godzin, jednak okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi 20-30 godzin, co wynika z udziału aktywnych metabolitów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia produktem Tulip Combo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹⁰

Dla ezetymibu wchłanianie i metabolizm u młodzieży (w wieku 10-18 lat) są zbliżone do obserwowanych u dorosłych. Na podstawie całkowitego ezetymibu nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce między młodzieżą a dorosłymi. Brak jest danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 10. roku życia.¹¹

W przypadku atorwastatyny przeprowadzono 8-tygodniowe badanie z udziałem dzieci i młodzieży w 1. (n=15) i 2. (n=24) fazie dojrzałości płciowej według skali Tannera (w wieku 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce 5 mg lub 10 mg, lub tabletek powlekanych 10 mg lub 20 mg, raz na dobę. Analiza farmakokinetyczna wykazała, że masa ciała była jedyną istotną zmienną towarzyszącą wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano konsekwentne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego.¹²

Osoby w podeszłym wieku

W przypadku ezetymibu u osób w wieku ≥65 lat stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe niż u osób młodych (18-45 lat). Pomimo tej różnicy, zarówno stopień zmniejszenia stężenia LDL-C, jak i profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹³

Również dla atorwastatyny stężenia leku i jego czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych. Jednak wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny z tym obserwowanym w młodszej populacji pacjentów.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa około 1,7-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu z podaniem wielokrotnym (10 mg na dobę przez 14 dni) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego była około 4-krotnie większa zarówno w dniu 1., jak i 14. badania w porównaniu z osobami zdrowymi. Dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib. ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>15}

W przypadku atorwastatyny u pacjentów z przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby wynikającym z nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha) stężenia leku i jego czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone – około 16-krotnie dla wartości Cmax i około 11-krotnie dla wartości AUC.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8; średnia wartość CrCl ≤30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego była około 1,5-krotnie większa w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). W tym samym badaniu u jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego równocześnie kilka leków, w tym cyklosporynę, narażenie na ezetymib całkowity zwiększyło się aż 12-krotnie.¹⁷

W przypadku atorwastatyny choroba nerek nie wpływa na stężenie leku i jego czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.¹⁸

Płeć

U kobiet stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są nieco większe (około 20%) niż u mężczyzn. Jednak zarówno stopień zmniejszenia stężenia LDL-C, jak i profil bezpieczeństwa są porównywalne u obu płci.¹⁹

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów również różnią się między płciami – u kobiet wartość Cmax jest około 20% większa, a wartość AUC około 10% mniejsza niż u mężczyzn. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie powodują klinicznie istotnych różnic we wpływie leku na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.²⁰

Polimorfizm genu SLOC1B1

Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż u pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również występować zaburzony, genetycznie uwarunkowany, wychwyt wątrobowy atorwastatyny. Potencjalne konsekwencje tego zjawiska dla skuteczności leku nie zostały jeszcze w pełni określone.²¹