Specjalne ostrzeżenia
Tulip Combo

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tulip Combo

Produkt leczniczy Tulip Combo, zawierający 10 mg ezetymibu i 10-80 mg atorwastatyny, wymaga szczególnej uwagi przy przepisywaniu ze względu na potencjalne zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy zastosować podczas prowadzenia terapii tym lekiem.¹

Miopatia i rabdomioliza – ryzyko i monitoring

Podczas stosowania produktu Tulip Combo istnieje ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki tych powikłań, szczególnie u pacjentów jednocześnie przyjmujących statyny. Należy jednak podkreślić, że rabdomioliza występowała bardzo rzadko zarówno przy monoterapii ezetymibem, jak i podczas jego stosowania z innymi lekami związanymi ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy.²

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (CPK) przekraczającym 10-krotność górnej granicy normy (GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.³

Odnotowano również bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas lub po leczeniu statynami, w tym atorwastatyną. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.⁴

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Tulip Combo. Odnotowano nawroty choroby po podaniu tej samej lub innej statyny.⁵

Czynniki ryzyka i postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania produktu Tulip Combo pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CPK w następujących przypadkach:⁶

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie
• występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów
• występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu
• w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat) – należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych^{70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).”>7}

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. ^{5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.”>8}

Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej

Aktywności CPK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ utrudnia to interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (> 5 x GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. ^{5 x GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników.”>9}

Monitorowanie i postępowanie w trakcie leczenia

Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem Tulip Combo.¹⁰

Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu Tulip Combo, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Należy zastosować następujące postępowanie:¹¹

• Jeśli aktywność CPK będzie istotnie zwiększona (> 5 x GGN), należy przerwać leczenie
• Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5 x GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia
• W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu Tulip Combo lub innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu
• Stosowanie produktu Tulip Combo musi być przerwane w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (>10 x GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy ^{5 x GGN), należy przerwać leczenie. […] Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5 x GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. […] W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Tulip Combo lub rozpoczęcie stosowania innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. […] Stosowanie produktu leczniczego Tulip Combo musi być przerwane w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (>10 x GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.”>12}

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu:¹³

• Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir
• Inhibitory proteazy wirusa HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem
• Inne leki: gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyna lub ezetymib¹⁴

Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z produktem Tulip Combo jest konieczne, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Jeżeli pacjenci przyjmują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Tulip Combo. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu Tulip Combo oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów.¹⁵

Interakcja z kwasem fusydowym

Produktu Tulip Combo nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami.¹⁶

Należy zalecić pacjentowi, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tulip Combo i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.¹⁷

Interakcja z daptomycyną

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany oddzielnie może spowodować wystąpienie miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Tulip Combo u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania tych produktów przewyższają ryzyko.¹⁸

Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów.¹⁹

Enzymy wątrobowe i monitorowanie czynności wątroby

W kontrolowanych badaniach dotyczących jednoczesnego podania u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3 GGN). Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby.²⁰

Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Tulip Combo.²¹

Produkt leczniczy Tulip Combo powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Tulip Combo u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.²³

Fibraty – ograniczenia w stosowaniu

Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Tulip Combo z fibratami.²⁴

Cyklosporyna – monitorowanie

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Tulip Combo w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Tulip Combo i cyklosporynę należy odpowiednio monitorować stężenie cyklosporyny.²⁵

Leki przeciwzakrzepowe – monitorowanie INR

W przypadku włączenia produktu leczniczego Tulip Combo w trakcie leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).²⁶

Profilaktyka udaru mózgu (SPARCL)

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo.²⁷

Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego.²⁸

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, w szczególności w sytuacji leczenia długoterminowego, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do objawów tej choroby może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.²⁹

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami.³⁰

Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi. ^{30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi.”>31}

Substancje pomocnicze

Tulip Combo zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.³²

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³³

Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach produktu