Właściwości farmakodynamiczne
Trund 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Trund

Lewetyracetam, substancja czynna produktu Trund, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu, a dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, która pod względem chemicznym nie wykazuje podobieństwa do innych substancji przeciwpadaczkowych stosowanych w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Mimo prowadzonych intensywnych badań, mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie został w pełni wyjaśniony. Dostępne dane z badań in vitro oraz in vivo sugerują, że substancja ta nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani nie zaburza prawidłowych procesów przewodnictwa nerwowego.²

Badania laboratoryjne in vitro wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez:

• częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrzkomórkowo w neuronach

Dodatkowo, lewetyracetam częściowo znosi hamujący wpływ cynku i beta-karboliny na prądy bramkowane przez kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i glicynę.³

Kluczowym odkryciem w wyjaśnieniu mechanizmu działania lewetyracetamu jest jego zdolność wiązania się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neuroprzekaźników. Zaobserwowano istotną korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu oraz jego analogów do białka SV2A a siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Obserwacje te sugerują, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A odgrywa kluczową rolę w przeciwpadaczkowym działaniu tego leku.⁴

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie protekcyjne przeciw drgawkom w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, co istotne – nie wykazując przy tym działania drgawkotwórczego. Należy zaznaczyć, że główny metabolit lewetyracetamu jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Szeroki zakres działania przeciwdrgawkowego lewetyracetamu został potwierdzony klinicznie zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi. Potwierdzeniem tego działania są obserwowane zmiany w zapisie elektroencefalograficznym (EEG), w tym redukcja wyładowań padaczkowych oraz zmniejszenie odpowiedzi świetlno-napadowej na przerywane bodźce świetlne.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką została potwierdzona w szeregu badań klinicznych.⁷

Badania u pacjentów dorosłych obejmowały trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania kontrolowane placebo, w których stosowano lewetyracetam w dawkach dobowych 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych przez okres do 18 tygodni. Analizując zsumowane dane, stwierdzono, że odsetek pacjentów, u których wystąpiła redukcja liczby napadów częściowych w tygodniu o ≥50% w porównaniu do okresu wyjściowego, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił:

Wyniki jasno wskazują na zależność efektu terapeutycznego od dawki lewetyracetamu.⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat została potwierdzona w 14-tygodniowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnym zaślepieniem i kontrolą placebo, obejmującym 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podzielonej na dwie dawki. Analiza wyników wykazała, że u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem wystąpiło zmniejszenie liczby napadów częściowych o ≥50% w porównaniu do okresu wyjściowego. W grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł jedynie 19,6%. Długoterminowa obserwacja pacjentów wykazała całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 7,2% uczestników badania.⁹

W przypadku małych dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, skuteczność lewetyracetamu została oceniona w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmującym 116 pacjentów. Dawkowanie lewetyracetamu było zależne od wieku i ustalono następujący schemat:

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg/dobę stopniowo zwiększana do 40 mg/kg/dobę
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg/dobę stopniowo zwiększana do 50 mg/kg/dobę

We wszystkich grupach całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności był odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie, definiowaną jako zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych. Oceny dokonywano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Wyniki analizy przeprowadzonej u 109 pacjentów, u których wykonano co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i podczas oceny, wykazały odpowiedź na leczenie u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam w porównaniu do 19,6% w grupie placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich grupach wiekowych. W długoterminowej obserwacji stwierdzono brak napadów przez co najmniej 6 miesięcy u 8,6% pacjentów oraz przez co najmniej rok u 7,8% pacjentów.¹⁰

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych lewetyracetam otrzymywało 35 niemowląt poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹¹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została oceniona w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupach równoległych, mającym na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) lewetyracetamu w porównaniu do karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem włączenia do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów losowo przydzielano do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.¹²

Głównym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów, którzy osiągnęli 6-miesięczny okres bez napadów. Wyniki badania wykazały, że:

• 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem osiągnęło 6-miesięczny okres bez napadów
• 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR osiągnęło 6-miesięczny okres bez napadów

Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8% do 8,2%), co potwierdza równoważność lewetyracetamu względem karbamazepiny CR. Dodatkowo, analizując dłuższy okres obserwacji stwierdzono, że ponad połowa pacjentów w obu grupach pozostawała wolna od napadów przez okres 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹³

Warto zauważyć, że w badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych pacjentów z 69), którzy wykazali odpowiedź na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie innych jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁴

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną została oceniona w 16-tygodniowym badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. W badaniu tym uczestniczyli pacjenci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi, charakterystycznymi dla różnych zespołów klinicznych, przy czym u większości diagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. Lewetyracetam stosowano w dawce dobowej 3000 mg, podzielonej na dwie dawki.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o ≥50% wystąpiło u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto, przy dłuższej kontynuacji leczenia zaobserwowano całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Lewetyracetam został przebadany jako terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną w 24-tygodniowym badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Badaniem objęto pacjentów z różnymi zespołami klinicznymi idiopatycznej padaczki uogólnionej, takimi jak:

• młodzieńcza padaczka miokloniczna
• młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawany w dwóch dawkach podzielonych.¹⁷

Analiza wyników wykazała zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o ≥50% u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. Przy dłuższej kontynuacji leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów oraz na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.¹⁸