Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trund 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trund

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Trund (100 mg/ml roztwór doustny), został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Przeprowadzone badania niekliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji, obejmując ocenę farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Farmakologia bezpieczeństwa, genotoksyczność i rakotwórczość

Standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego lewetyracetamu nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania u ludzi. Wyniki te stanowią istotną podstawę do oceny bezpieczeństwa klinicznego produktu.²

Działania niepożądane w badaniach przedklinicznych

W badaniach na gryzoniach, po ekspozycji porównywalnej do tej obserwowanej u ludzi, zaobserwowano pewne efekty, które mogą mieć znaczenie kliniczne, mimo że nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji podobnej do obserwowanej u ludzi, wykryto zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne. Zmiany te obejmowały:³

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Przeprowadzone badania nie wykazały negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne. U szczurów, po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję zarówno u samic, jak i samców.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD, embryo-foetal development) u szczurów. Zastosowano dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy płodów, które było związane z marginalnym zwiększeniem liczby zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Istotne jest, że nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych.⁵

Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) wynosiła:⁶

• 3600 mg/kg masy ciała na dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka 1800 mg/kg masy ciała na dobę wykazała istotną toksyczność u ciężarnych samic i spowodowała zmniejszenie masy ciała płodów. Efekt ten był powiązany ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi.⁷

W badaniach na królikach wartość NOAEL została określona na poziomie:<sup data-drug="Trund" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 8

• <200 mg/kg masy ciała na dobę dla samic królików
• 200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów (równe maksymalnej zalecanej dawce u ludzi w przeliczeniu na mg/m²)

Rozwój około- i poporodowy

Badanie rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach przy zastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Ustalono, że dawka NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg masy ciała na dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki. Wartość ta odpowiada 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁹

Badania na osobnikach młodocianych

Dodatkowo przeprowadzono badania bezpieczeństwa na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów. W standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania nie zaobserwowano działań niepożądanych przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-17-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Zestawienie wartości NOAEL w badaniach przedklinicznych