Właściwości farmakokinetyczne
Trund 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Trund, charakteryzuje się doskonałą rozpuszczalnością i zdolnością do przenikania przez błony biologiczne. Jego profil farmakokinetyczny wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Nie stwierdzono zmian klirensu po wielokrotnym podaniu leku, a także brak jest dowodów na jakąkolwiek zmienność farmakokinetyki związaną z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Całkowite i liniowe wchłanianie lewetyracetamu umożliwia przewidywanie stężenia w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego względu nie jest konieczne monitorowanie stężenia leku w osoczu. Wykazano istotną korelację między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu u dorosłych i dzieci (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 po podaniu tabletek i po 4 godzinach od podania roztworu doustnego).²

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi niemal 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny uzyskiwany jest po 2 dniach stosowania schematu dawkowania dwa razy na dobę.³

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast po wielokrotnym podaniu 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax zwiększa się do 43 μg/ml. Stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od przyjętej dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁴

Dystrybucja

Brak jest dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, wykazują niewielkie wiązanie z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.⁵

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest farmakologicznie nieaktywny. Hydroliza ta zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi.⁶

Zidentyfikowano również dwa inne metabolity:

• jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)
• drugi powstaje poprzez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. Nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁷

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁸

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam wywiera nieznaczny lub nie wywiera żadnego wpływu na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lek powoduje łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej aktywacji enzymatycznej in vivo. W związku z tym, prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem jest niewielkie.⁹

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁰

Lewetyracetam jest wydalany głównie z moczem (średnio 95% dawki), przy czym około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin. Wydalanie z kałem stanowi jedynie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu wynosi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹¹

Klirens nerkowy lewetyracetamu i jego głównego metabolitu (ucb L057) wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie poprzez filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit jest wydalany również przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje ścisłą zależność od klirensu kreatyniny.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu zwiększa się o około 40% (do 10-11 godzin). Zmiana ta jest związana ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej grupie pacjentów.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą zależność od klirensu kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁴

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 25 godzin w okresie między dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% leku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50%, co było spowodowane współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosił 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała był około 30% większy niż u dorosłych chorych na padaczkę.¹⁷

Po podaniu wielokrotnym dawki (20-60 mg/kg mc. na dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało między 0,5 a 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens lewetyracetamu – 1,1 ml/min/kg mc.¹⁸

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego Trund (100 mg/ml) dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania u dzieci w tym wieku był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), natomiast pozorny klirens był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).¹⁹

W analizie farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała miała istotny wpływ na pozorny klirens (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Również wiek wpływał na oba te parametry. Efekt ten był wyraźniej zaznaczony u młodszych dzieci i zmniejszał się z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²⁰

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²¹

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu