Właściwości farmakokinetyczne produktu Triveram

Produkt leczniczy Triveram stanowi połączenie trzech substancji czynnych: atorwastatyny, peryndoprylu z argininą oraz amlodypiny. Badania interakcji między lekami przeprowadzone u zdrowych osób wykazały, że jednoczesne podanie tych substancji (atorwastatyna 40 mg, peryndopryl z argininą 10 mg i amlodypina 10 mg) powoduje zwiększenie wartości AUC dla atorwastatyny o 23%, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Maksymalne stężenie peryndoprylu było podwyższone o 19%, jednak właściwości farmakokinetyczne peryndoprylatu (aktywnego metabolitu) pozostały niezmienione. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny przy jednoczesnym podawaniu z atorwastatyną i peryndoprylem nie różniły się istotnie od parametrów amlodypiny przyjmowanej w monoterapii.¹

Farmakokinetyka atorwastatyny

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, a maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga w czasie 1-2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych stanowi 95-99% biodostępności roztworu doustnego. Całkowita biodostępność wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA sięga około 30%. Ta stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed dotarciem do krążenia i/lub szybkiego metabolizmu wątrobowego (efektu pierwszego przejścia).²

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Lek w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (≥98%).³

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i para-hydroksylowane metabolity jest porównywalne z działaniem atorwastatyny. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi krążącej przypisuje się aktywnym metabolitom.⁴

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi w wątrobie i/lub poza nią, a wydalana jest głównie z żółcią. Lek nie ulega znaczącemu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy (20-30 godzin) ze względu na obecność aktywnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Jej metabolity są substratami OATP1B1. Lek jest również substratem pomp efluksowych – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są większe u osób starszych niż u młodych dorosłych, jednak działanie hipolipemizujące jest porównywalne w obu grupach wiekowych.⁶
• Zależność od płci: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów różnią się u kobiet i mężczyzn (u kobiet C_max jest o około 20% większe, natomiast AUC o 10% mniejsze). Różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego i nie wpływają na efektywność działania hipolipemizującego.⁷
• Zaburzenia czynności nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na ich skuteczność działania na gospodarkę lipidową.⁸
• Zaburzenia czynności wątroby: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są znacząco zwiększone (C_max około 16-krotnie i AUC około 11-krotnie) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (stopnia Child-Pugh B).⁹
• Polimorfizm SLOC1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (wariant c.521CC) występuje 2,4-krotnie większa ekspozycja na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może wystąpić genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, jednak wpływ na skuteczność leku pozostaje nieznany.¹⁰

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.¹¹

Metabolizm

Peryndopryl jest prekursorem leku (prodrug). 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnego metabolitu – peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu powstaje pięć innych metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu osiągane jest w ciągu 3-4 godzin. Przyjmowanie leku z pokarmem zmniejsza przekształcanie peryndoprylu do peryndoprylatu, a tym samym obniża biodostępność. Z tego powodu peryndopryl z argininą należy stosować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem.¹²

Liniowość

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.¹³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień wiązania z białkami osocza to około 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, i jest zależny od stężenia.¹⁴

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany z moczem, a końcowy okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.¹⁶
• Zaburzenia czynności nerek: Dostosowanie dawkowania w niewydolności nerek jest zależne od stopnia uszkodzenia nerek (klirens kreatyniny). Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.¹⁷
• Marskość wątroby: Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie zmniejsza się, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.¹⁸

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina po podaniu doustnym dawek terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach od zastosowania. Całkowita biodostępność mieści się w zakresie 64-80%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹⁹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.²⁰

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały przy dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane w moczu.²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%.²²
• Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego amlodypiny w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się z wiekiem, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie tych parametrów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca było zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.²³