Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania preparatu Triveram

Produkt leczniczy Triveram, zawierający atorwastatynę, peryndopryl i amlodypinę, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności w określonych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku.¹

Wpływ na wątrobę

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie Triveram, konieczne jest okresowe monitorowanie czynności wątroby. Pacjenci z objawami wskazującymi na zaburzenie czynności wątroby powinni być poddani badaniom funkcji tego narządu. W przypadku stwierdzenia zwiększonej aktywności aminotransferaz, szczególnie gdy przekracza ona trzykrotną wartość górnej granicy normy, zaleca się redukcję dawki atorwastatyny lub jej całkowite odstawienie.²

Triveram należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu lub z historią choroby wątroby. W rzadkich przypadkach inhibitory ACE mogą wywoływać zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestatycznej i prowadzący do piorunującej martwicy wątroby, czasem kończącej się zgonem. Jeśli u pacjenta przyjmującego Triveram rozwinie się żółtaczka lub nastąpi znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.³

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC są zwiększone. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby przyjmujący Triveram mogą wymagać szczególnej uwagi i monitorowania.⁴

Działanie na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach powodować zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak bóle mięśniowe, zapalenie mięśni czy miopatię. W skrajnych przypadkach może dojść do rabdomiolizy – stanu zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10-krotnej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.⁵

Bardzo rzadko podczas leczenia statynami lub po jego zakończeniu zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM). Charakteryzuje się ona utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych, zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy oraz obecnością przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA, pomimo przerwania leczenia statynami.⁶

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne przyczyny mogące zwiększać jej wartość, ponieważ utrudnia to właściwą interpretację wyników. Jeśli przy pierwszym oznaczeniu aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5-krotnej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia rezultatów.⁷

Czynniki ryzyka miopatii

Przed rozpoczęciem terapii statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej u pacjentów z następującymi czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy:

• zaburzenie czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym
• wcześniejsze uszkodzenia mięśni po stosowaniu statyn lub fibratów
• choroba wątroby w wywiadzie i/lub spożywanie dużych ilości alkoholu
• wiek powyżej 70 lat w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka rabdomiolizy
• sytuacje zwiększające stężenie statyny w osoczu (interakcje, podgrupy genetyczne)⁸

W takich sytuacjach należy rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści leczenia i zaleca się kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5-krotnej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.⁹

Monitoring podczas leczenia

Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać lekarzowi wystąpienie bólów mięśniowych, kurczów czy osłabienia mięśni, szczególnie gdy towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. W takiej sytuacji należy oznaczyć aktywność CK. Jeżeli jest ona istotnie zwiększona (>5-krotnej górnej granicy normy), leczenie produktem Triveram powinno zostać przerwane.¹⁰

Nawet jeśli aktywność CK jest ≤5-krotnej górnej granicy normy, ale objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeżeli objawy ustąpią i aktywność CK wróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.¹¹

Leczenie produktem Triveram należy natychmiast przerwać w przypadku klinicznie istotnego zwiększenia aktywności CK (>10-krotnej górnej granicy normy) lub gdy wystąpi bądź podejrzewa się rabdomiolizę.¹²

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania produktu Triveram z lekami, które mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak:

• silne inhibitory CYP3A4 (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir)
• inhibitory proteazy HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem)
• gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego
• leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem)
• erytromycyna, niacyna lub ezetymib¹³

W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych (nie wykazujących interakcji) lub zmniejszenie dawki maksymalnej atorwastatyny. Gdy konieczne jest użycie silnych inhibitorów CYP3A4, zaleca się także odpowiednią obserwację kliniczną pacjentów.¹⁴

Produktu Triveram nie należy podawać jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny.¹⁵

Inne działania niepożądane związane ze statynami

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywołać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Triveram. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.¹⁶

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas długotrwałego leczenia niektórymi statynami. Objawami mogą być: duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc, leczenie produktem Triveram należy przerwać.¹⁷

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą formalnego leczenia. Korzyści z redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego przewyższają jednak to ryzyko i nie powinno ono być powodem przerwania leczenia produktem Triveram.¹⁸

Pacjenci z czynnikami ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod kątem parametrów klinicznych i biochemicznych zgodnie z krajowymi wytycznymi.¹⁹

U pacjentów chorych na cukrzycę leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy w pierwszym miesiącu stosowania produktu Triveram ze względu na zawartość inhibitora ACE.²⁰

Niewydolność serca

Triveram należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA) zanotowano większą częstość wystąpienia obrzęku płuc u pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą placebo.²¹

Antagoniści wapnia, w tym amlodypina, powinni być ostrożnie stosowani u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.²²

Niedociśnienie tętnicze

Inhibitory ACE, takie jak peryndopryl, mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem, pojawia się częściej u osób odwodnionych (np. z powodu terapii diuretycznej, diety ubogosodowej, dializ, biegunek lub wymiotów) lub z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym.²³

U pacjentów z objawową niewydolnością serca, związaną z niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek, obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, przyjmujących duże dawki diuretyków pętlowych, mających hiponatremię lub upośledzenie czynności nerek.²⁴

Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia należy ściśle kontrolować, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki. Podobne zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierny spadek ciśnienia tętniczego mógłby spowodować zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy.²⁵

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć na plecach oraz, jeżeli jest to konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Przemijające niedociśnienie nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia, które zwykle można prowadzić bez problemów po zwiększeniu objętości wewnątrznaczyniowej.²⁶

Zwężenie zastawek serca

Triveram należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej lub znaczącym zwężeniem zastawki aortalnej, które nie jest zwężeniem dużego stopnia. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów ze znacznym zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.²⁷

Zaburzenia czynności nerek

Triveram jest przeznaczony do stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥60 ml/min i nie jest odpowiedni dla osób z klirensem kreatyniny <60 ml/min (umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności nerek). U tych pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników.²⁸

Rutynowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny jest częścią standardowego postępowania medycznego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.²⁹

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki, leczonych inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek.³⁰

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj nieznaczne i przemijające, zwłaszcza gdy peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym.³¹

Amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach u pacjentów z niewydolnością nerek. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.³²

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani. Obrzęk może wystąpić w dowolnym momencie terapii. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Triveram, a pacjent powinien pozostawać pod obserwacją do czasu całkowitego ustąpienia objawów.³³

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może doprowadzić do zgonu. Jeśli obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować leczenie ratujące życie, czyli podać adrenalinę i/lub udrożnić drogi oddechowe.³⁴

U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia produktem Triveram.³⁵

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE rzadko obserwowano obrzęk jelit. Pacjenci ci zgłaszali bóle brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez takich objawów). Obrzęk naczynioruchowy jelit należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej pacjentów leczonych produktem Triveram, zgłaszających ból brzucha.³⁶

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami a ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu zawierającego sakubitryl i walsartan.³⁷

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego.³⁸

Reakcje rzekomoanafilaktyczne

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, rzadko obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Można ich uniknąć przez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą.³⁹

Podobne reakcje obserwowano u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych). Reakcji tych można uniknąć przez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jednak reakcje te mogą pojawić się ponownie po nieumyślnym wznowieniu terapii.⁴⁰

Neutropenia/Agranulocytoza/Małopłytkowość/Niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE obserwowano neutropenię, agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U osób z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Triveram należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozą naczyń, przyjmujących leki immunosupresyjne, allopurynol lub prokainamid, a zwłaszcza gdy czynniki te występują jednocześnie i gdy dodatkowo rozpoznano niewydolność nerek.⁴¹

U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach były oporne na intensywną antybiotykoterapię. Jeśli Triveram jest stosowany w tej grupie pacjentów, zaleca się okresowe badanie liczby krwinek białych, a pacjenci powinni zgłaszać wszelkie objawy zakażenia (np. ból gardła, gorączka).⁴²

Rasa

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Triveram może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niskiej aktywności reninowej osocza.⁴³

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym w trakcie leczenia produktem Triveram, może wystąpić kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest suchy, uporczywy oraz ustępuje po zaprzestaniu terapii. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy wziąć pod uwagę jego ewentualne pochodzenie od inhibitora ACE.⁴⁴

Zabiegi chirurgiczne i znieczulenie

U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami powodującymi niedociśnienie tętnicze, Triveram może blokować powstawanie angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na jeden dzień przed zabiegiem. Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm jego powstawania, można je skorygować przez zwiększenie objętości płynów.⁴⁵

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynniki ryzyka hiperkaliemii obejmują: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzycę, współistniejące inne stany takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja układu krążenia, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu lub zamienników soli zawierających potas, a także przyjmowanie innych leków zwiększających stężenie potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol).⁴⁶

Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne, niekiedy śmiertelne zaburzenia rytmu serca.⁴⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu.⁴⁸

Jeśli podwójna blokada układu RAA jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy ścisłym monitorowaniu czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnienia krwi.⁴⁹

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁵⁰

Substancje pomocnicze

Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub brakiem laktazy nie powinni przyjmować produktu Triveram.⁵¹

Triveram zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest zasadniczo wolny od sodu.⁵²