Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Triveram

Produkt leczniczy Triveram, zawierający atorwastatynę, peryndopryl oraz amlodypinę, nie był poddawany kompleksowym badaniom przedklinicznym. Dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego pochodzą z badań poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu.¹

Atorwastatyna – dane przedkliniczne

Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. W przypadku atorwastatyny nie zaobserwowano wpływu na płodność u badanych gatunków zwierząt, jak również nie wykazano działania teratogennego u szczurów, królików i psów.²

Istotne obserwacje pochodzące z badań przedklinicznych dotyczących toksycznego wpływu atorwastatyny na rozrodczość to:

• Toksyczność dla płodu u szczurów i królików przy stosowaniu dawek toksycznych u samic ciężarnych³
• Opóźniony rozwój potomstwa szczurów przy zastosowaniu dużych dawek u ciężarnych samic⁴
• Zmniejszona przeżywalność poporodowa potomstwa szczurów⁵
• Przenikanie przez łożysko u szczurów z podobnymi stężeniami leku w osoczu i mleku⁶

Nie ma natomiast danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego.⁷

Rakotwórczość i działanie mutagenne

W badaniach przedklinicznych atorwastatyny nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego. Przeprowadzono cztery testy in vitro oraz jedno badanie in vivo, które nie wykazały takiego działania.⁸

W kontekście potencjalnego działania rakotwórczego stwierdzono, że:

• U szczurów nie wykazano działania rakotwórczego atorwastatyny⁹
• U myszy po zastosowaniu dużych dawek (uzyskano wartość AUC 0-24 h 6-11 razy większą niż u ludzi po zastosowaniu największej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz raków wątrobowokomórkowych u samic¹⁰

Peryndopryl – dane przedkliniczne

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym u szczurów i małp głównym narządem narażonym były nerki. Zaobserwowane uszkodzenia miały charakter odwracalny.¹¹

Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz wpływ na płodność

Badania przedkliniczne oceniające potencjalnie toksyczny wpływ peryndoprylu na rozrodczość przeprowadzono na szczurach, myszach, królikach i małpach. Wyniki nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego tej substancji.¹²

Należy jednak zauważyć, że inhibitory ACE jako grupa leków mogą powodować działania niepożądane poprzez wpływ na rozwój płodu, co może prowadzić do:

• Śmierci płodu¹³
• Wad wrodzonych u gryzoni i królików, w szczególności uszkodzeń nerek¹⁴
• Zwiększonej śmiertelności około- i poporodowej¹⁵

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano zaburzeń płodności ani u samców, ani u samic szczurów.¹⁶

Rakotwórczość i działanie mutagenne

Przeprowadzone badania in vitro oraz in vivo nie wykazały działania mutagennego peryndoprylu.¹⁷ Ponadto, w długookresowych badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach nie zaobserwowano potencjału rakotwórczego tej substancji.¹⁸

Amlodypina – dane przedkliniczne

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania przedkliniczne oceniające wpływ amlodypiny na rozrodczość przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały następujące efekty:

• Opóźnienie daty porodu¹⁹
• Wydłużenie czasu trwania porodu²⁰
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa²¹

Należy podkreślić, że powyższe efekty zaobserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).²²

Wpływ na płodność

W badaniach wpływu amlodypiny na płodność zaobserwowano:

• Brak wpływu na płodność u szczurów przy podawaniu dawek do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, dawka ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg)²³
• W innym badaniu, samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 30 dni, co skutkowało:²⁴
  • Zmniejszeniem stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu²⁵
  • Zmniejszeniem stężenia testosteronu w osoczu²⁶
  • Zmniejszeniem gęstości nasienia²⁷
  • Zmniejszeniem liczby dojrzałych spermatyd²⁸
  • Zmniejszeniem liczby komórek Sertoliego²⁹

Rakotwórczość i działanie mutagenne

Badania przedkliniczne dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono u szczurów i myszy, które otrzymywały substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano następujące dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę.³⁰

Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny w żadnej z zastosowanych dawek. Warto zauważyć, że największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była:³¹

• Zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy³²
• W przypadku myszy – zbliżona do maksymalnej klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała³³
• W przypadku szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała³⁴

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.³⁵

Obliczenia dawek były oparte na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.³⁶