Wprowadzenie do farmakodynamiki atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu – reduktazy HMG-CoA, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Atorwastatyna działa poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Konsekwencją tego jest zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Ponadto, atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie cząsteczek LDL oraz redukuje ich ilość. Efektem działania leku jest nasilony i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL oraz korzystne zmiany jakościowe w krążących cząsteczkach LDL.³

Efekty kliniczne atorwastatyny

Wpływ na parametry lipidowe

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna wykazuje znaczącą skuteczność w modyfikacji profilu lipidowego. Lek zmniejsza stężenie:

• całkowitego cholesterolu o 30% do 46%
• LDL-C o 41% do 61%
• apolipoproteiny B o 34% do 50%
• triglicerydów o 14% do 33%

Jednocześnie atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Te korzystne efekty obserwuje się u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁵

Skuteczność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

Wykazano, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.⁶

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, uczestniczyło 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów zaobserwowano średnią procentową redukcję poziomu LDL-C wynoszącą około 20%. W badaniu atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę.⁷

Wpływ na procesy miażdżycowe

Efekt atorwastatyny na miażdżycę tętnic wieńcowych został dokładnie zbadany w badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównywano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg.⁸

Do oceny progresji miażdżycy wykorzystano ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS). Badanie objęło 502 pacjentów z chorobą wieńcową, u których wykonano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia. Uzyskane wyniki wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica między skutecznością atorwastatyny a prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).⁹

Zmiany parametrów biochemicznych w badaniu REVERSAL

W grupie leczonej atorwastatyną zaobserwowano istotne zmiany w profilu lipidowym:

Warto podkreślić, że atorwastatyna spowodowała znaczące zmniejszenie średniego stężenia CRP (białka C-reaktywnego) o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio tylko 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Torvacard 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). […] Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p10

Należy zaznaczyć, że profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. Ponadto warto podkreślić, że ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. W badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni określone.¹¹

Zastosowanie w ostrym zespole wieńcowym

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym została oceniona w badaniu MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). W badaniu tym wzięło udział 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa), z których 1538 otrzymywało atorwastatynę, a 1548 placebo.¹²

Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w wysokiej dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, który obejmował:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• dławicę piersiową z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Zastosowanie atorwastatyny prowadziło do redukcji ryzyka o 16% (p=0,048). Do tego efektu najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).¹³

Co istotne z perspektywy bezpieczeństwa stosowania, profil bezpieczeństwa atorwastatyny w dawce 80 mg w badaniu MIRACL był zgodny z profilem bezpieczeństwa przedstawionym w punkcie 4.8 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁴