Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Badania farmakokinetyczne atorwastatyny (substancji czynnej produktu leczniczego Torvacard) dostarczają kompleksowych informacji o losach leku w organizmie, obejmujących procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem danych dla różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Ważną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest liniowa zależność między wielkością podanej dawki a stopniem wchłaniania substancji czynnej.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95% do 99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego. Jednakże całkowita biodostępność substancji czynnej jest znacznie niższa i wynosi około 12%. Ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa wynika z dwóch głównych procesów:³

• Usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia ogólnego
• Intensywnego metabolizmu w wątrobie w ramach efektu pierwszego przejścia

Należy również podkreślić, że atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), a także pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może dodatkowo ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy leku.⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna jest szeroko dystrybuowana w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyczną jest bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, wynoszące ≥98%, co może wpływać na dystrybucję leku w organizmie i potencjalne interakcje z innymi substancjami silnie wiążącymi się z białkami.⁵

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny zachodzi głównie w wątrobie przy udziale cytochromu P450 3A4. W jego wyniku powstają:
⁶

• Orto- i para-hydroksylowane pochodne
• Różne produkty beta-oksydacji

Powstałe metabolity ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Co istotne, orto- i para-hydroksylowane metabolity wykazują aktywność farmakologiczną porównywalną z atorwastatyną, co potwierdzono w badaniach in vitro dotyczących hamowania reduktazy HMG-CoA. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, obserwowanej we krwi krążącej, przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom, a nie związkowi macierzystemu.⁷

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie oraz poza nią, a główną drogą eliminacji leku i jego metabolitów jest wydalanie z żółcią. Preparat nie podlega w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu (recyrkulacji).⁸

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta różnica wynika z aktywności farmakologicznej metabolitów atorwastatyny, które przedłużają czas działania leku.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tej różnicy w stężeniach, działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach wiekowych, co sugeruje podobną skuteczność kliniczną.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży była przedmiotem otwartego, 8-tygodniowego badania klinicznego, w którym uczestniczyły dzieci w różnych stadiach rozwoju według skali Tannera:
¹¹

• Dzieci w wieku 6-17 lat w stadium 1 skali Tannera (N=15)
• Dzieci w wieku 6-17 lat w stadium ≥2 skali Tannera (N=24)

Wszystkie dzieci biorące udział w badaniu miały heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną z początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. W zależności od stadium rozwoju według skali Tannera, podawano:

• Stadium 1: 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia raz na dobę
• Stadium ≥2: 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę

Jedynym istotnym parametrem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny w populacyjnej analizie farmakokinetycznej była masa ciała pacjenta. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z klirensem u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała metodą skalowania allometrycznego. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny, co wskazuje na podobną skuteczność leku u dzieci i młodzieży w porównaniu z populacją dorosłych.¹²

Płeć

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazują różnice między płciami:¹³

• U kobiet C_max jest około 20% większe niż u mężczyzn
• U kobiet AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn

Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we wpływie atorwastatyny na gospodarkę lipidową między kobietami a mężczyznami. Oznacza to, że skuteczność terapeutyczna leku jest porównywalna u obu płci.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, jak i skuteczność działania na gospodarkę lipidową, pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ta cecha farmakokinetyczna jest korzystna, ponieważ nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z chorobami nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B według skali Child-Pugh) parametry farmakokinetyczne atorwastatyny ulegają znacznym zmianom:¹⁶

• C_max jest zwiększone około 16-krotnie
• AUC jest zwiększone około 11-krotnie

Tak znaczne zwiększenie ekspozycji na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ma istotne znaczenie kliniczne i wymaga dostosowania dawkowania u tej grupy pacjentów.

Polimorfizm genetyczny

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1, genu kodującego transporter OATP1B1, który bierze udział w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny.¹⁷

U pacjentów z wariantem genetycznym SLCO1B1 c.521CC ekspozycja na atorwastatynę jest 2,4-krotnie wyższa w porównaniu z osobami o genotypie c.521TT. Taka zwiększona ekspozycja na atorwastatynę może wynikać z genetycznie upośledzonego wychwytu leku przez wątrobę. Zwiększenie ekspozycji na lek niesie ze sobą podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie rabdomiolizy.¹⁸

Wpływ tego polimorfizmu genetycznego na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie jest w pełni poznany.¹⁹