Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania Tialorid mite obejmują dane toksykologiczne, karcynogenne, mutagenne oraz reprodukcyjne dla dwóch substancji czynnych: amilorydu chlorowodorku i hydrochlorotiazydu. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed rozpoczęciem badań klinicznych i wprowadzeniem go do praktyki medycznej.¹

Toksyczność ostra

Dane dotyczące toksyczności ostrej wskazują, że LD50 dla hydrochlorotiazydu podawanego doustnie szczurom wynosi 2750 mg/kg masy ciała. Natomiast LD50 dla amilorydu podawanego doustnie wynosi 56 mg/kg masy ciała u myszy oraz 36-86 mg/kg masy ciała u szczurów. Różnice w wartościach LD50 między dwiema substancjami czynnymi wyraźnie wskazują na wyższą toksyczność ostrą amilorydu w porównaniu do hydrochlorotiazydu.²

Karcynogenność

Długoterminowe badania karcynogenności hydrochlorotiazydu przeprowadzono na myszach (samice) i szczurach (samice i samce). Zwierzętom podawano hydrochlorotiazyd w dawkach odpowiednio 600 mg/kg masy ciała na dobę u myszy i 100 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów przez okres 2 lat. W tych badaniach nie zaobserwowano działania karcynogennego hydrochlorotiazydu.³

Podobnie, nie wykazano ewidentnego działania karcynogennego amilorydu u szczurów i myszy, którym substancję podawano doustnie w dawkach 20-25 razy większych od maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi. Okres obserwacji wynosił odpowiednio 104 tygodnie u szczurów i 92 tygodnie u myszy.⁴

Mutagenność

Przeprowadzono szereg badań in vitro oraz in vivo oceniających potencjał mutagenny hydrochlorotiazydu:

• Testy in vitro:
  • Test Amesa na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 1535, 1537 i 1538
  • Test aberracji chromosomalnej na jajniku chomika chińskiego
  • Test zmian siostrzanej chromatydy
  • Test na komórkach chłoniaka mysiego
• Testy in vivo:
  • Badanie mysich zawiązków chromosomów komórkowych
  • Badanie chromosomów szpiku kostnego chomika chińskiego

Wyniki pozytywne, wskazujące na potencjalne działanie mutagenne hydrochlorotiazydu, uzyskano jedynie w wybranych testach in vitro: w teście na jajniku chomika chińskiego, w teście zmian siostrzanej chromatydy oraz w teście na komórkach chłoniaka mysiego. W tych badaniach hydrochlorotiazyd stosowano w dawkach od 43 do 1300 μg/ml.⁵

Natomiast amiloryd nie wykazywał działania mutagennego w testach przeprowadzonych na szczepach Salmonella typhimurium.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania nad wpływem hydrochlorotiazydu na rozwój płodu przeprowadzono na ciężarnych myszach i szczurach. Substancję podawano w różnych okresach ciąży w dawkach odpowiednio 3000 mg/kg masy ciała na dobę u myszy i 1000 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów. W tych badaniach nie stwierdzono znaczącego wpływu hydrochlorotiazydu na płód. Należy jednak zauważyć, że wpływu obserwowanego u zwierząt na reprodukcję nie można w pełni odnosić do ludzi, dlatego zaleca się stosowanie produktu leczniczego w czasie ciąży tylko w przypadkach bezwzględnej konieczności.⁷

W badaniach nad wpływem amilorydu na reprodukcję wykazano, że podanie tej substancji królikom i myszom w dawkach odpowiednio 20 i 25 razy większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi nie wywierało znaczącego wpływu na płodność.⁸

Jednakże, po podaniu amilorydu szczurom i królikom w dawkach do 8 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano następujące efekty:⁹

• Zmniejszenie wzrostu płodów
• Zmniejszenie masy ciała samic królików
• Niepożądane działania na wzrost i przeżycie potomstwa szczurów

Należy podkreślić, że nie jest dokładnie poznany wpływ amilorydu na umieralność płodów.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych