Interakcje leku
Thinban 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Thinban, podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem białka transportowego glikoproteiny P (P-gp). Te dwa mechanizmy warunkują potencjalne interakcje z innymi substancjami leczniczymi, które mogą hamować lub indukować te szlaki metaboliczne, co przekłada się na zmianę stężenia rywaroksabanu w osoczu i tym samym modyfikację działania przeciwzakrzepowego.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami obydwu szlaków metabolicznych (CYP3A4 i P-gp) prowadzi do istotnego klinicznie zwiększenia ekspozycji na rywaroksaban. Na przykład, ketokonazol (400 mg raz na dobę) oraz rytonawir (600 mg dwa razy na dobę) powodują 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax). Taka interakcja prowadzi do znacznego nasilenia działania farmakodynamicznego, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Thinban u pacjentów jednocześnie przyjmujących:³

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak:
  • Ketokonazol
  • Itrakonazol
  • Worykonazol
  • Pozakonazol
• Inhibitory HIV-proteazy

Substancje czynne hamujące selektywnie tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub P-gp) w mniejszym stopniu zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu. Na przykład, klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja zwykle nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴

Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, powoduje 1,3-krotne zwiększenie średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek do 2,0-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁵

Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶

Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jego jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i enoksaparyny (40 mg w pojedynczej dawce) wykazuje addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe.⁹

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu (15 mg) i naproksenu (500 mg) nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, chociaż u niektórych pacjentów może dojść do nasilonych działań farmakodynamicznych.¹⁰

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i kwasu acetylosalicylowego (500 mg) nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹¹

Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie wykazuje interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ te leki zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.¹³

Interakcje z lekami z grupy SSRI/SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia.¹⁴

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.¹⁵

W okresie zmiany leczenia, do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać pomiary aktywności czynnika anty-Xa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) i HepTest, ponieważ warfaryna nie wpływa na te badania. Po czterech dniach od ostatniej dawki warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁶

W okresie zmiany leczenia, do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁷

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadzi do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działania farmakodynamicznego.¹⁹

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 takimi jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) również może prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów zakrzepicy.²⁰

Interakcje z innymi lekami

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:²¹

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²²

Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²³

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na parametry układu krzepnięcia (PT, APTT, HepTest) zgodnie z mechanizmem jego działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²⁴

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii rywaroksabanem może stwarzać potencjalne ryzyko. Chociaż specyficzne badania dotyczące interakcji rywaroksabanu z alkoholem są ograniczone, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów:

• Ryzyko krwawienia – Alkohol, szczególnie spożywany w większych ilościach, może wykazywać działanie przeciwpłytkowe i wpływać na funkcję wątroby, co potencjalnie może zwiększać ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, w tym rywaroksaban
• Wpływ na metabolizm – Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co teoretycznie mogłoby prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu i osłabienia jego działania przeciwzakrzepowego
• Ryzyko urazów – Spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi może prowadzić do poważnych konsekwencji w postaci krwawień

Ze względu na powyższe zagrożenia zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas leczenia rywaroksabanem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia i innych powikłań związanych z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i przyjmowaniem rywaroksabanu.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi lekami