Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban to substancja czynna charakteryzująca się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym o umiarkowanej zmienności osobniczej (30-40%). Poniżej przedstawione zostały szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz wpływu różnych czynników na jego farmakokinetykę.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest niemal całkowite, a biodostępność wynosi 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg z pokarmem nie wpływa na wartości AUC ani Cmax, dlatego tabletki można zażywać z posiłkiem lub bez.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, skutkujące zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki, co jest bardziej zauważalne na czczo niż po posiłku.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie wartości AUC i Cmax w porównaniu z tabletką w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zredukowana, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁴

W przypadku podawania rywaroksabanu w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny przez zgłębnik żołądkowy z następczym płynnym posiłkiem, biodostępność (AUC i Cmax) była porównywalna z całą tabletką. Uwzględniając przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 92-95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁶

Metabolizm i eliminacja

Proces eliminacji rywaroksabanu przebiega kilkoma drogami:

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa z tej ilości jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa wydalana jest z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki z moczem, głównie na drodze aktywnego wydzielania nerkowego⁷

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4 i CYP2J2, a także w przemianach niezależnych od układu CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).⁸

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności głównych czy aktywnych krążących metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.⁹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:

• 5-9 godzin u osób młodych
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹¹

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo to, modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.¹²

Masa ciała

Skrajne wartości masy ciała ( 120 kg) wykazują jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie uzasadnia modyfikacji dawkowania.<sup data-drug="Thinban" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>13

Grupy etniczne

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska, chińska).¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Wartości były porównywalne z grupą kontrolną zdrowych osób¹⁵
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
  • 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników
  • 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT
  • Bardziej strome nachylenie krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT¹⁶

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek wpływa na ekspozycję na rywaroksaban, co koreluje z klirensem kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwowano następujące zmiany:

Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.<sup data-drug="Thinban" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 18

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.<sup data-drug="Thinban" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania Thinban u pacjentów z klirensem kreatyniny 19

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW, średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) wynosiła:

• W 2-4 godzin po podaniu (w przybliżeniu maksymalne stężenie): 47 (13-123) µg/l
• Około 12 godzin po podaniu (w przybliżeniu minimalne stężenie): 9,2 (4,4-18) µg/l²⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zaobserwowano, że:

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax
• Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego
• Różnice w nachyleniu krzywej dla PT zależały od zastosowanego odczynnika – dla odczynnika Neoplastin początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 µg/l)²¹

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²²

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność rywaroksabanu nie zostały określone dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW i CAD/PAD.²³