Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Thinban 2,5 mg

Produkt leczniczy Thinban zawierający rywaroksaban wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na swoje działanie przeciwzakrzepowe. Prawidłowe stosowanie leku oraz świadomość związanych z nim zagrożeń ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia.¹

Wskazania i stosowanie z lekami przeciwpłytkowymi

Thinban w dawce 2,5 mg badano w następujących schematach leczenia:

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub ASA z klopidogrelem/tykopidyną²
• U pacjentów z chorobą wieńcową/chorobą tętnic obwodowych (CAD/PAD) z wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych – w skojarzeniu z ASA³
• U pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD – w skojarzeniu z ASA lub z krótkotrwałym stosowaniem ASA plus klopidogrel⁴

Należy pamiętać, że w przypadku konieczności stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej z klopidogrelem, terapia ta powinna być krótkotrwała. Należy unikać długotrwałego stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej.⁵

Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi, takimi jak prasugrel lub tikagrelor, nie było badane i nie jest zalecane.⁶

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci leczeni produktem Thinban wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie leku. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi poważny krwotok.⁷

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową częściej obserwowano:

• Krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy)
• Niedokrwistość⁸

Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.⁹

Grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Thinban w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów powikłań krwawienia i niedokrwistości.¹⁰

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.¹¹

Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja o stężeniu rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną (np. przedawkowanie lub ratujący życie zabieg chirurgiczny).¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność:

• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹³
• Należy zachować ostrożność stosując Thinban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.¹⁴
• Nie zaleca się stosowania Thinban u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.¹⁵
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu, Thinban należy stosować z zachowaniem ostrożności.¹⁶

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania Thinban u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest:

• Systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)¹⁷

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia.¹⁸

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie:

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)¹⁹

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.²⁰

Pacjenci leczeni produktem Thinban i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.²¹

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, tj. z:

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
• Innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie²²

Szczególne grupy pacjentów

Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD:

1. W wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną. Należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta.²³
2. O mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną.²⁴
3. U pacjentów z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca. Wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze.²⁵

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby.²⁶

Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.²⁷

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²⁸

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR).²⁹

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że rywaroksaban zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Thinban nie jest zalecane u tych pacjentów.³⁰

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.³¹

Pacjenci z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z OZW:

Produkt Thinban 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym.³² Przeprowadzono badanie kilku pacjentów z OZW z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym, ale dostępne ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia.³³

Pacjenci z CAD/PAD:

Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym, niezatokowym.³⁴

Nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać leczenia produktem rywaroksabanu 2,5 mg.³⁵

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.³⁶

Czynniki zwiększające to ryzyko:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny³⁷

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.³⁸

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.³⁹

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki rywaroksabanu 2,5 mg i substancji przeciwpłytkowych w takich sytuacjach. Należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi, zgodnie z informacjami o leku podanymi przez wytwórcę.⁴⁰

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień podczas znieczulenia przewodowego, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe.⁴¹ Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.⁴²

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Thinban 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją.⁴³

Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami o produkcie podanymi przez wytwórcę.⁴⁴

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.⁴⁵

Stosowanie produktu Thinban należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.⁴⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku.⁴⁷

Reakcje skórne

Podczas stosowania rywaroksabanu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi)⁴⁸

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.⁴⁹

Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.⁵⁰

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Thinban zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵¹

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”.⁵²