Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Teriflunomide Zentiva

Teriflunomide Zentiva to lek zawierający teriflunomid w postaci tabletek powlekanych 14 mg, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego. Ze względu na szczególny profil działania oraz potencjalne działania niepożądane, konieczne jest zachowanie określonych środków ostrożności zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie terapii.¹

Parametry wymagające monitorowania przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem konieczna jest ocena następujących parametrów:²

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT)
• Pełna morfologia krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczba płytek krwi

W trakcie leczenia teriflunomidem należy regularnie monitorować:³

• Ciśnienie tętnicze krwi – okresowa kontrola
• Aktywność enzymów wątrobowych – badanie co najmniej co 4 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, następnie regularnie. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub stosujących inne leki hepatotoksyczne należy rozważyć częstsze monitorowanie. W przypadku podwyższenia aktywności AlAT w zakresie 2-3 krotnej wartości górnej granicy normy badanie powinno być wykonywane co tydzień.⁴
• Pełna morfologia krwi – wykonywana na podstawie objawów klinicznych podmiotowych i przedmiotowych (np. w przypadku wystąpienia zakażeń)⁵

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się długim okresem półtrwania i powolną eliminacją z organizmu. Bez zastosowania specjalnej procedury przyspieszonej eliminacji, osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje średnio 8 miesięcy, choć może to trwać nawet do 2 lat ze względu na różnice osobnicze w klirensie substancji. Procedurę przyspieszonej eliminacji można wdrożyć w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu.⁶

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Raportowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła w okresie kilku tygodni lub kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia, chociaż DILI może pojawić się również podczas długotrwałej terapii.⁷

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI jest szczególnie podwyższone u pacjentów z:⁸

• Wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby
• Jednoczesnym leczeniem innymi lekami hepatotoksycznymi
• Spożywaniem znacznych ilości alkoholu

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych przekracza 3-krotnie górną granicę normy (GGN), konieczne jest przerwanie leczenia. Po zaprzestaniu terapii, należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz.⁹

Hipoproteinemia

Teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek zależy od stężenia albuminy. U pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) można oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.¹⁰

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie mierzyć je okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio kontrolowane zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia teriflunomidem.¹¹

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy odroczyć do czasu ustąpienia infekcji. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu. Jednak ze względu na immunomodulacyjne właściwości leku, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie terapii teriflunomidem i ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed jej wznowieniem.¹²

Pacjenci otrzymujący teriflunomid powinni zostać poinstruowani, aby zgłaszali lekarzowi objawy zakażeń. Osoby z ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinny rozpoczynać leczenia teriflunomidem do czasu całkowitego ustąpienia infekcji.¹³

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie zostało dokładnie zbadane, gdyż podczas badań klinicznych nie przeprowadzano systematycznych badań przesiewowych w kierunku gruźlicy. Pacjenci z rozpoznaną gruźlicą w badaniach przesiewowych powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem.¹⁴

Reakcje ze strony układu oddechowego

Podczas stosowania teriflunomidu po wprowadzeniu do obrotu raportowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD w wywiadzie. Choroba może wystąpić nagle, w dowolnym momencie terapii, z różnorodnym obrazem klinicznym i może prowadzić do zgonu.¹⁵

Nowe lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą być powodem do przerwania leczenia i przeprowadzenia dodatkowych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.¹⁶

Zaburzenia hematologiczne

Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowych. Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia należy dysponować aktualnymi wynikami morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi.¹⁷

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów z:¹⁸

• Wcześniejszą niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością
• Zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażeniem na leki hamujące czynność szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia tego rodzaju zaburzeń należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. W sytuacjach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek innym produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać oraz rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.¹⁹

Reakcje skórne

W związku ze stosowaniem teriflunomidu zgłaszano przypadki ciężkich, niekiedy śmiertelnych, reakcji skórnych, w tym:²⁰

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN, zespół Lyella)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

W przypadku zaobserwowania reakcji skórnych i/lub śluzówkowych (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które mogą wskazywać na wystąpienie powyższych zespołów, leczenie teriflunomidem oraz innymi potencjalnie powiązanymi produktami musi zostać natychmiast przerwane i należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach pacjenci nie powinni być ponownie leczeni teriflunomidem.²¹

Zgłaszano również przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych podczas stosowania teriflunomidu. W takich sytuacjach można rozważyć przerwanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, uwzględniając stan kliniczny pacjenta oraz wywiad chorobowy.²²

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów nastąpiła poprawa po przerwaniu stosowania leku, jednak obserwowano zróżnicowany przebieg kliniczny – u niektórych neuropatia ustąpiła całkowicie, a u innych objawy się utrwaliły. W przypadku wystąpienia potwierdzonej neuropatii obwodowej należy rozważyć przerwanie terapii teriflunomidem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.²³

Szczepienia

Badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) podczas leczenia teriflunomidem są bezpieczne i skuteczne. Natomiast stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać.²⁴

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie obu tych leków nie jest zalecane. Nie oceniano bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania teriflunomidu z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi używanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego.²⁵

Badania bezpieczeństwa, w których teriflunomid był podawany jednocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie wykazały szczególnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do monoterapii teriflunomidem. Długoterminowe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w terapii stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.²⁶

Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub leczenia teriflunomidem na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru ustalono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem po stosowaniu tych leków lub odwrotnie – przed wprowadzeniem interferonu beta lub octanu glatirameru po leczeniu teriflunomidem.²⁷

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i związany z tym wpływ na układ immunologiczny może trwać 2-3 miesiące po zaprzestaniu podawania tego leku, jeśli teriflunomid zostałby wprowadzony natychmiast. Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia z natalizumabu na teriflunomid.²⁸

Fingolimod wymaga 6-tygodniowej przerwy w leczeniu w celu usunięcia go z krążenia, zaś normalizacja liczby limfocytów trwa od 1 do 2 miesięcy po zakończeniu jego stosowania. Rozpoczęcie terapii teriflunomidem w tym okresie spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod, co może prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.²⁹

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana okresu półtrwania teriflunomidu w fazie eliminacji wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek 14 mg. W przypadku decyzji o zakończeniu stosowania teriflunomidu, rozpoczęcie podawania innych leków podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca, choć może być dłuższa u niektórych pacjentów) spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.³⁰

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometrii krwi). Wobec tego u pacjentów leczonych teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. W przypadku wątpliwości co do wyników pomiarów zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³¹

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostrego zapalenia trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat.³²

Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz inne powiązane parametry laboratoryjne. Jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, konieczne jest przerwanie stosowania teriflunomidu i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji.³³

Laktoza i sód

Teriflunomide Zentiva zawiera laktozę (70,5 mg laktozy jednowodnej w każdej tabletce). Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁴

Zawartość sodu w produkcie leczniczym Teriflunomide Zentiva jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁵