Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid, substancja czynna produktu leczniczego Teriflunomide Zentiva, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, którym podlega lek w organizmie, pogrupowaną według podstawowych etapów farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania teriflunomidu charakteryzuje się wysoką biodostępnością, wynoszącą około 100%. Po wielokrotnym doustnym podaniu leku, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1-4 godzin. Co istotne, przyjmowany pokarm nie wpływa w sposób klinicznie istotny na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu.²

Osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) z wykorzystaniem danych od zdrowych uczestników i pacjentów z stwardnieniem rozsianym (MS) wykazano, że osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach). Szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny, co świadczy o znacznej kumulacji leku w organizmie przy długotrwałym stosowaniu.³

Dystrybucja

Teriflunomid charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Głównym białkiem wiążącym jest prawdopodobnie albumina. Lek podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji po dożylnym podaniu jednej dawki wynosi 11 l, jednak wartość ta może być niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczną dystrybucję teriflunomidu do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym (IV) podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Teriflunomid metabolizowany jest w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Wśród szlaków drugorzędnych występują również N-acetylacja oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Eliminacja teriflunomidu zachodzi głównie poprzez wydzielanie do przewodu pokarmowego z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej. Proces ten najprawdopodobniej zachodzi przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej.⁶

W ciągu 21 dni od podania, 60,1% dawki leku jest wydalane, z czego 37,5% z kałem i 22,6% z moczem. Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu, głównie w kale.⁷

Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS, mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Całkowity klirens teriflunomidu po podaniu pojedynczej dawki dożylnie wynosił 30,5 ml/h.⁸

Procedura przyspieszonej eliminacji

Eliminacja teriflunomidu z krążenia może zostać przyspieszona poprzez zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Mechanizm tego działania prawdopodobnie polega na przerwaniu procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit.⁹

W trakcie 11-dniowej procedury przyspieszonej eliminacji testowano trzy schematy postępowania:

• cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę
• cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę
• węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę

Wszystkie powyższe schematy skutecznie przyspieszały eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Należy podkreślić, że cholestyramina działa szybciej niż węgiel aktywowany.¹⁰

Stosując cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę, można osiągnąć następujące zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu:

• 52% na koniec pierwszej doby
• 91% na koniec 3 doby
• 99,2% na koniec 7 doby
• 99,9% po upływie 11 doby

Wybór konkretnej metody przyspieszonej eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę lub węgiel aktywowany. Procedura nie musi trwać pełnych 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹¹

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa na teriflunomid wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu leku w zakresie dawek od 7 mg do 14 mg, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania.¹²

Właściwości w szczególnych grupach pacjentów

Grupy wyodrębnione w zależności od płci i osoby w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS. Czynniki te obejmują: wiek, masę ciała, płeć, rasę, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników na farmakokinetykę teriflunomidu pozostaje jednak ograniczony (≤31%).¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak pamiętać, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka teriflunomidu u dzieci i młodzieży zależy od masy ciała:^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.”>16}

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.

Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami w populacji pediatrycznej, podobnie jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.¹⁷