Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Teriflunomide Zentiva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla teriflunomidu dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Badania obejmowały analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, działania genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozród i młode osobniki zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: myszach (do 3 miesięcy), szczurach (do 6 miesięcy) i psach (do 12 miesięcy). W trakcie tych badań zidentyfikowano główne narządy docelowe toksycznego działania teriflunomidu:²

• Szpik kostny – zaobserwowano negatywny wpływ na produkcję komórek krwi
• Narządy limfatyczne – odnotowano zmiany w funkcjonowaniu układu immunologicznego
• Jama ustna i przewód pokarmowy – wystąpiły objawy toksycznego działania
• Narządy rozrodcze – stwierdzono negatywny wpływ na funkcje reprodukcyjne
• Trzustka – wykazano toksyczne działanie na ten narząd

W trakcie badań zaobserwowano również utleniające działanie teriflunomidu na czerwone krwinki. Wśród efektów hematologicznych odnotowano niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz różnorodny wpływ na układ immunologiczny, w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne. Te efekty były związane z działaniem leku na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne.³

Istotnym wnioskiem z badań toksykologicznych jest fakt, że zwierzęta laboratoryjne wykazują większą wrażliwość na farmakologiczne i toksyczne działanie teriflunomidu w porównaniu z ludźmi. W rezultacie efekty toksyczne u zwierząt obserwowano przy dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym stosowanym u ludzi lub nawet przy dawkach niższych.⁴

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Badania genotoksyczności teriflunomidu wykazały, że lek nie posiada działania mutagennego w testach in vitro ani klastogennego w badaniach in vivo. Zaobserwowano jednak działanie klastogenne w warunkach in vitro, co uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

Analizując metabolity leku, stwierdzono, że metabolit podrzędny 4-trifluorometyloanilina (TFMA) wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w badaniach in vitro, jednak nie potwierdzono tego działania w testach in vivo.⁶

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie kancerogenne teriflunomidu.⁷

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu teriflunomidu na funkcje rozrodcze u szczurów wykazały, że pomimo działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze (w tym zmniejszenie liczby plemników), lek nie wpływał negatywnie na płodność tych zwierząt. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie stwierdzono zewnętrznych wad rozwojowych.⁸

Wykazano jednak, że teriflunomid ma działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików przy dawkach mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi. Dodatkowo, gdy teriflunomid podawano samicom szczurów podczas ciąży i laktacji, obserwowano działania niepożądane na potomstwo.⁹

W kontekście potencjalnego przenoszenia leku przez męski układ rozrodczy, badania wykazały, że ryzyko to można uznać za niewielkie. Szacunkowe stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta do osocza kobiety byłoby około 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg.¹⁰

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Badania przeprowadzone na młodych szczurach, którym podawano doustnie teriflunomid przez 7 tygodni (od momentu odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej), nie wykazały niekorzystnego wpływu na:¹¹

• Wzrost – nie zaobserwowano spowolnienia rozwoju somatycznego
• Rozwój fizyczny i neurologiczny – parametry pozostawały w normie
• Funkcje kognitywne – proces uczenia się i pamięć nie były zaburzone
• Aktywność lokomotoryczną – nie stwierdzono zaburzeń motorycznych
• Rozwój płciowy – osiąganie dojrzałości płciowej przebiegało prawidłowo
• Płodność – zdolności reprodukcyjne pozostały niezmienione

Zaobserwowano jednak działania niepożądane obejmujące niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znaczne zmniejszenie stężenia przeciwciał IgM i IgG. Te obserwacje były generalnie zbieżne z wynikami badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹²

Interesującą różnicą zaobserwowaną u młodych szczurów był wzrost liczby limfocytów B, który nie występował u dorosłych osobników. Znaczenie tej różnicy nie zostało w pełni wyjaśnione, jednak wykazano całkowitą odwracalność tego efektu, podobnie jak większości innych obserwowanych zmian.¹³

Warto podkreślić, że ze względu na wysoką wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia leku niż te, które występują u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD).¹⁴