Właściwości farmakodynamiczne leku Teriflunomide Zentiva

Teriflunomide Zentiva jest lekiem immunomodulującym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA31). Lek jest zarejestrowany w postaci tabletek powlekanych zawierających 14 mg teriflunomidu jako substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Teriflunomid działa jako środek immunomodulujący o właściwościach przeciwzapalnych. Jego główny mechanizm działania polega na wybiórczym i odwracalnym hamowaniu aktywności mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku tego hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które są uzależnione od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) nie został w pełni wyjaśniony, ale najprawdopodobniej obejmuje redukcję liczby limfocytów.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wykazano, że teriflunomid w dawce 14 mg stosowany raz na dobę powoduje łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów we krwi. Obniżenie to następowało poniżej poziomu 0,3 × 10⁹/l w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, po czym poziom ten utrzymywał się niezmiennie do zakończenia leczenia.³

Wpływ na odstęp QT

Badania przeprowadzone na zdrowych uczestnikach wykazały, że teriflunomid nie ma potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo. W dokładnym badaniu QT kontrolowanym placebo, przy średnich stężeniach stacjonarnych, największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła jedynie 3,45 ms, z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą 6,45 ms.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano istotny wpływ teriflunomidu na parametry nerkowe. U pacjentów leczonych teriflunomidem odnotowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto, stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie otrzymującej teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Te zmiany najprawdopodobniej związane są ze zwiększeniem wydzielania substancji do kanalików nerkowych, a nie z zaburzeniami czynności kłębuszków nerkowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapeutyczna teriflunomidu została potwierdzona w dwóch dużych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo – TEMSO i TOWER. W badaniach tych oceniano efektywność teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO wzięło udział 1088 pacjentów z RMS, których losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy uczestnicy mieli potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego zgodnie z kryteriami McDonald (2001) i wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji. Kryterium włączenia było wystąpienie co najmniej 1 rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed włączeniem do badania, wynik punktowy pacjentów w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) nie przekraczał 5,5.⁷

Charakterystyka demograficzna i kliniczna populacji badanej w TEMSO przedstawiała się następująco:

• Średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat⁸
• Większość pacjentów (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, ale włączono również podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%) lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%)⁹
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4¹⁰
• U 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany¹¹
• Mediana wyniku EDSS na początku badania wynosiła 2,50, przy czym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik powyżej 3,5 w skali EDSS ^{3,5 w skali EDSS.”>12}
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku¹³
• Większość pacjentów (73%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania¹⁴

Wyniki badania TEMSO zostały przedstawione w tabeli wynikowej, która wskazuje na korzystny wpływ leczenia teriflunomidem w porównaniu do placebo. Dodatkowo, podczas wieloletnich obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazano żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania teriflunomidu.¹⁵

Badanie TOWER

W badaniu TOWER wzięło udział 1169 pacjentów z RMS, którzy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389). Leczenie prowadzono przez zmienny okres kończący się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy uczestnicy mieli potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego zgodnie z kryteriami McDonald (2005) i wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji. Kryterium włączenia było wystąpienie co najmniej 1 rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Wynik punktowy pacjentów w skali EDSS przed badaniem nie przekraczał 5,5.¹⁶

Charakterystyka demograficzna i kliniczna populacji badanej w TOWER przedstawiała się następująco:

• Średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat¹⁷
• Znacząca większość pacjentów (97,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, ale włączono również podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%) lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%)¹⁸
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4¹⁹
• Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu nie było wykonywane w badaniu TOWER, więc dane te są niedostępne²⁰
• Średni wynik w skali EDSS na początku badania wynosił 2,50, przy czym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik powyżej 3,5 w skali EDSS^{3,5 w skali EDSS.”>21}
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat²²
• Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania²³

Wyniki badania TOWER potwierdzają skuteczność teriflunomidu w porównaniu do placebo i zostały przedstawione w tabeli wynikowej, podobnie jak dane z badania TEMSO.²⁴

RRMS = rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego; SPMS = wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego; PRMS = postępująco-rzutowa postać stwardnienia rozsianego; EDSS = rozszerzona skala niewydolności ruchowej