Działania niepożądane leku Teriflunomide Zentiva

Teriflunomid, substancja czynna produktu leczniczego Teriflunomide Zentiva, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowym (RMS), wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, które zostały zidentyfikowane podczas badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa oraz potencjalne zagrożenia związane z terapią.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa teriflunomidu został oceniony u 2267 pacjentów w ramach czterech badań kontrolowanych placebo oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą. Mediana czasu ekspozycji wynosiła 672 dni. Najczęściej raportowane działania niepożądane u pacjentów przyjmujących dawkę 14 mg teriflunomidu obejmowały: ból głowy (15,7%), biegunkę (13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (15%), nudności (10,7%) oraz łysienie (13,5%). Większość tych działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, były one przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia.²

Należy pamiętać, że teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu, leku stosowanego w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz łuszczycowym zapaleniu stawów. Profil bezpieczeństwa leflunomidu może być istotny przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom ze stwardnieniem rozsianym.³

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia skóry – łysienie

Łysienie zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. Manifestowało się ono jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów lub wypadanie włosów, czasem ze zmianą struktury włosów. Zjawisko to miało najczęściej charakter łysienia rozlanego lub uogólnionego na powierzchni owłosionej skóry głowy, bez przypadków całkowitej utraty włosów. Łysienie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało u 87,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid 14 mg.⁴

Warto podkreślić, że u dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem częstość łysienia była znacznie wyższa – 22,0% w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo.⁵

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie aminotransferazy alaninowej (AlAT). Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz (≤3-krotna wartość górnej granicy normy, GGN) występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem (8,0% dla dawki 14 mg) w porównaniu do placebo (6,6%). Zwiększone wartości aktywności AlAT obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowały po jego przerwaniu, choć czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat.⁶

W okresie po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki ostrego zapalenia wątroby oraz polekowego uszkodzenia wątroby (DILI).⁷

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Obserwowano wpływ teriflunomidu na parametry ciśnienia tętniczego krwi. W grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg w porównaniu do placebo:

• skurczowe ciśnienie tętnicze >140 mmHg wykazano u 19,9% vs 15,5%
• skurczowe ciśnienie tętnicze >160 mmHg wykazano u 3,8% vs 2,0%
• rozkurczowe ciśnienie tętnicze >90 mmHg wykazano u 21,4% vs 13,6%

Nadciśnienie tętnicze zaliczane jest do częstych działań niepożądanych.^{140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.”>8}

Zakażenia

W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów częstość występowania ciężkich zakażeń była podobna w grupach teriflunomidu 14 mg (2,7%) i placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne występowały u 0,2% pacjentów w obu grupach. Jednakże w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężkie zakażenia, łącznie z posocznicą, które czasami kończyły się zgonem.⁹

U dzieci i młodzieży zakażenia zgłaszano znacznie częściej (66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% pacjentów otrzymujących placebo). Szczególnie często występowały zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych.¹⁰

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania teriflunomidu obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych), głównie neutrofili i limfocytów. Zmniejszenie to występowało w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia, a następnie stabilizowało się, utrzymując się na niższym poziomie. Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy.<sup data-drug="Teriflunomide Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem z udziałem dorosłych pacjentów, zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (11

Do niezbyt częstych działań niepożądanych należą neutropenia i niedokrwistość, zaś łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100G/l) występuje rzadko.<sup data-drug="Teriflunomide Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Neutropenia. Niedokrwistość. […] Łagodna małopłytkowość (liczba płytek 12

Neuropatia obwodowa

Stosowanie teriflunomidu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem neuropatii obwodowej, zarówno pod postacią polineuropatii, jak i mononeuropatii (np. zespół cieśni nadgarstka). W kluczowych badaniach kontrolowanych placebo częstość neuropatii obwodowej potwierdzonej badaniami przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% w grupie teriflunomidu 14 mg w porównaniu do 0,4% w grupie placebo. Pięciu pacjentów przerwało leczenie z powodu neuropatii, a u czterech z nich odnotowano powrót do normy po zaprzestaniu stosowania leku.¹³

Parestezje zgłaszano znacznie częściej u dzieci i młodzieży (11,0%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,8%).¹⁴

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, w tym martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Działania niepożądane związane z trzustką mogą prowadzić do hospitalizacji i/lub wymagać leczenia naprawczego.¹⁵

Problem ten jest szczególnie istotny w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży zapalenie trzustki zgłoszono u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, przy braku takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji. W otwartej fazie badania zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki z pseudo-brodawczakiem, z czego dwa doprowadziły do hospitalizacji.¹⁶

Dodatkowo ból brzucha zgłaszano u 11,0% dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁷

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem. Wśród raportowanych działań niepożądanych obserwowano również łuszczycę, w tym łuszczycę krostkową.¹⁸

Inne istotne działania niepożądane

Do innych ważnych działań niepożądanych należą:

• Reakcje nadwrażliwości, które mogą być natychmiastowe lub opóźnione, włączając reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy
• Śródmiąższowa choroba płuc (rzadko)
• Nadciśnienie płucne (bardzo rzadko)
• Astenia (często) – w badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania astenii wynosiła 2,2% w grupie teriflunomidu 14 mg
• Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej – zgłaszane u 5,5% dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem (zazwyczaj związane z ćwiczeniami fizycznymi)

Nie wykazano zwiększonego ryzyka nowotworów złośliwych podczas stosowania teriflunomidu w badaniach klinicznych, choć ryzyko to jest teoretycznie podwyższone przy stosowaniu leków wpływających na układ immunologiczny.¹⁹

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane teriflunomidu z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz klasyfikacji układów i narządów.

Szczególne grupy pacjentów: dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych, jednakże zaobserwowano pewne różnice. Działania niepożądane występujące częściej w populacji pediatrycznej niż u dorosłych obejmowały:²⁰

• Łysienie (22,0% vs 12,3% w grupie placebo)
• Zakażenia (66,1% vs 45,6% w grupie placebo), szczególnie zapalenie jamy nosowo-gardłowej i zakażenia górnych dróg oddechowych
• Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (5,5% vs 0% w grupie placebo)
• Parestezje (11,0% vs 1,8% w grupie placebo)
• Ból brzucha (11,0% vs 1,8% w grupie placebo)
• Zapalenie trzustki – występujące ze szczególnym nasileniem w populacji pediatrycznej, czasem o ciężkim przebiegu

Monitorowanie bezpieczeństwa i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych związanych ze stosowaniem teriflunomidu, po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.²¹

Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.²²