Właściwości farmakokinetyczne
Tenofovir disoproxil Accord 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne tenofowiru dizoproksylu

Tenofowiru dizoproksyl jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, który pełni funkcję prekursora leku. W warunkach in vivo ulega on szybkiej przemianie do tenofowiru. Następnie wewnątrz komórek tenofowir przekształcany jest do monofosforanu tenofowiru, a ostatecznie do aktywnego składnika – difosforanu tenofowiru oraz aldehydu mrówkowego.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV, substancja zostaje szybko wchłonięta i ulega przemianie do tenofowiru. Przy wielokrotnym podawaniu z posiłkiem fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HIV obserwuje się następujące średnie wartości (wraz ze współczynnikiem zmienności):²

• Cmax: 326 (36,6%) ng/ml
• AUC: 3 324 (41,2%) ng·h/ml
• Cmin: 64,4 (39,4%) ng/ml

Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwuje się w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem. Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu na czczo wynosi około 25%. Podanie leku z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zwiększa biodostępność, powodując wzrost wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości Cmax o około 14%. Po pierwszej dawce przyjętej przez pacjentów po posiłku, mediana Cmax w surowicy mieściła się w przedziale 213-375 ng/ml. Co istotne, podawanie leku z lekkim posiłkiem nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym szacuje się na około 800 ml/kg masy ciała. Po podaniu doustnym, tenofowir przenika do większości tkanek organizmu, przy czym najwyższe stężenia występują w nerkach, wątrobie i treści jelitowej, co potwierdzają badania przedkliniczne.⁴

Wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro jest niewielkie i zależy od stężenia:⁵

• mniej niż 0,7% przy stężeniu 0,01 μg/ml
• mniej niż 7,2% przy stężeniu 25 μg/ml

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowiru dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów CYP450. Ponadto, tenofowir w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane in vivo, nie hamuje metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).⁶

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w stężeniu 100 μmol/l nie oddziałuje na większość izoenzymów CYP450, z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano małe (6%), lecz statystycznie znaczące zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Biorąc pod uwagę te dane, wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między fumaranem tenofowiru dizoproksylu a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450 jest mało prawdopodobne.⁷

Eliminacja

Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez mechanizm przesączania kłębuszkowego, jak i przez układ aktywnego transportu kanalikowego. Po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem.⁸

Parametry klirensu tenofowiru przedstawiają się następująco:⁹

• Całkowity klirens: około 230 ml/h/kg mc. (około 300 ml/min)
• Klirens nerkowy: około 160 ml/h/kg mc. (około 210 ml/min)

Klirens nerkowy przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego, co wskazuje, że czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Końcowy okres półtrwania tenofowiru po podaniu doustnym wynosi około 12-18 godzin.¹⁰

Badania wykazały, że proces czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru obejmuje:¹¹

• Wpływ do komórki bliższego kanalika za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3
• Wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4, ang. multidrug resistant protein 4)

Liniowość lub nieliniowość

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru nie zależą od dawki tenofowiru dizoproksylu w zakresie 75-600 mg. Dodatkowo, wielokrotne podawanie leku nie wpływa na jego farmakokinetykę na żadnym poziomie dawkowania.¹²

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin. W PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną okres ten jest krótszy i wynosi około 10 godzin.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Wiek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).¹⁴

Płeć

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet są ograniczone, jednak nie wskazują one na istotne różnice farmakokinetyczne związane z płcią pacjenta.¹⁵

Pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzano specyficznych badań farmakokinetyki tenofowiru w różnych grupach etnicznych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tenofowiru oceniono w kilku grupach wiekowych młodszych pacjentów:<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="HIV-1: farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 17

Pacjenci z HIV-1: u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku 12 do <18 lat) zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥35 kg, oceniono farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym. Średnie (±SD) wartości parametrów wyniosły:

• Cmax: 0,38 ±0,13 μg/ml
• AUCtau: 3,39 ±1,22 μg·h/ml

Narażenie na tenofowir u nastoletnich pacjentów otrzymujących dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu było porównywalne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących tę samą dawkę.

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: narażenie na tenofowir u nastoletnich pacjentów (w wieku 12 do <18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia u dorosłych przyjmujących tę samą dawkę.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 18

U dzieci w wieku 2 do <12 lat zakażonych HBV, otrzymujących dawkę 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg, narażenie było podobne do narażenia u dzieci w tym samym wieku zakażonych HIV-1 otrzymujących tę samą dawkę.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do 19

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek 245 mg u dzieci poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru badano po podaniu pojedynczej dawki 245 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV i HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, określonymi na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl). ^{80 ml/min; lekkie zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min).”>21}

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (AUC) wzrastało wraz ze stopniem upośledzenia funkcji nerek. ^{80 ml/min do 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml i 15 985 (45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.”>22}

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, przy stosowaniu zaleconych dawek i wydłużonych przerw między dawkami, należy spodziewać się większych stężeń maksymalnych w osoczu oraz mniejszych stężeń minimalnych niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne konsekwencje tych zjawisk nie są dokładnie poznane.²³

U pacjentów w schyłkowym stadium niewydolności nerek (ESRD, end-stage renal disease) z klirensem kreatyniny <10 ml/min, wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru znacznie wzrastały pomiędzy zabiegami hemodializy. W ciągu 48 godzin osiągały one:<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów w schyłkowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl 24

• Średnie Cmax: 1 032 ng/ml
• Średnie AUC0-48h: 42 857 ng·h/ml

U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub u pacjentów z ESRD wymagających dializy, zaleca się zmianę przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny 25

Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u następujących grup pacjentów:<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny 26

• Pacjenci niepoddawani hemodializie z klirensem kreatyniny <10 ml/min
• Pacjenci z ESRD leczeni dializą otrzewnową lub dializowani w inny sposób
• Dzieci i młodzież z zaburzeniami czynności nerek

Z uwagi na brak odpowiednich danych, brak jest możliwości ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania w tych grupach pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV i HBV, z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT), podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu.²⁷

Farmakokinetyka tenofowiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby nie uległa istotnym zmianom, co wskazuje, że w tej grupie pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawki. Średnie wartości (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wyniosły:²⁸