Właściwości farmakodynamiczne
Tenofovir disoproxil Accord 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tenofovir disoproxil Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (kod ATC: J05AF07). Lek ten wykazuje działanie przeciwwirusowe wobec wirusów HIV oraz HBV poprzez specyficzny mechanizm hamowania replikacji wirusowego materiału genetycznego.¹

Mechanizm działania

Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest solą fumaranową proleku tenofowiru dizoproksylu. Po wchłonięciu ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir przekształcany jest do swojego aktywnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, który działa jako obligatoryjny terminator łańcucha DNA. Proces ten zachodzi przy udziale konstytutywnej ekspresji enzymów komórkowych.²

Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells). Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym. Po wbudowaniu się do DNA, powoduje zakończenie łańcucha DNA, blokując tym samym replikację wirusa.³

Warto podkreślić, że difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Badania in vitro wykazały, że tenofowir w stężeniach do 300 μmol/l nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego, co sugeruje niski poziom toksyczności wobec komórek gospodarza.⁴

Działanie przeciwwirusowe

Działanie przeciw HIV

W badaniach in vitro określono działanie przeciwwirusowe tenofowiru wobec HIV. Stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC₅₀) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1_IIIB wynosi 1-6 μmol/l w liniach komórek limfoidalnych. W przypadku pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC), wartość EC₅₀ wynosi 1,1 μmol/l.⁵

Co istotne, tenofowir wykazuje działanie również przeciwko innym podtypom HIV-1, w tym podtypom A, C, D, E, F, G oraz O w pierwotnych monocytach (makrofagach), a także wobec HIV-2 przy EC₅₀ wynoszącym 4,9 μmol/l w komórkach MT-4.⁶

Oporność HIV

W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Z tego powodu należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z tą mutacją.⁷

Ponadto, zaobserwowano, że wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu zmniejsza wrażliwość wirusa na tenofowir.⁸

Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV 245 mg tenofowiru dizoproksylu na szczepy HIV-1 oporne na inhibitory nukleozydowe. Jednakże wyniki badań wskazują, że u pacjentów, u których wirus HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang. thymidine-analogue associated mutations), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, obserwowano zmniejszoną odpowiedź na terapię tenofowiru dizoproksylem w dawce 245 mg.⁹

Działanie przeciw HBV

Działanie przeciwwirusowe tenofowiru przeciw HBV oceniano w warunkach in vitro w linii komórek HepG2 2.2.15. Wartości EC₅₀ dla tenofowiru wyniosły od 0,14 do 1,5 μmol/l przy wartościach CC₅₀ (stężenie cytotoksyczności 50%) przekraczających 100 μmol/l, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa terapeutycznego. ^{100 μmol/l.”>10}

Oporność HBV

Nie zidentyfikowano mutacji HBV związanych z opornością na tenofowiru dizoproksyl. W badaniach komórkowych stwierdzono, że szczepy HBV z ekspresją mutacji związanych z opornością na inne leki przeciwwirusowe wykazują zwiększoną wrażliwość na tenofowir:¹¹

• Szczepy z mutacjami rtV173L, rtL180M oraz rtM204I/V (związanymi z opornością na lamiwudynę i telbiwudynę) wykazały 0,7-3,4 razy większą wrażliwość na tenofowir niż wirus typu „dzikiego”.¹²
• Szczepy z mutacjami rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V oraz rtM250V (związanymi z opornością na entekawir) wykazały 0,6-6,9 razy większą wrażliwość na tenofowir niż wirus typu „dzikiego”.¹³
• Szczepy z mutacjami rtA181V oraz rtN236T (związanymi z opornością na adefowir) wykazały 2,9-10 razy większą wrażliwość na tenofowir niż wirus typu „dzikiego”.¹⁴
• Wirusy z mutacją rtA181T pozostawały wrażliwe na tenofowir, z wartościami EC₅₀ 1,5-krotnie większymi niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu zakażenia HIV

Skuteczność tenofowiru dizoproksylu w leczeniu zakażeń HIV-1 została potwierdzona w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów uprzednio leczonych, jak i dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki badań klinicznych:¹⁶

Badanie GS-99-907 – przeprowadzone na 550 uprzednio leczonych dorosłych pacjentach, którym podawano przez 24 tygodnie placebo lub 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Charakterystyka populacji badanej: średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 427 komórek/mm³, średnie początkowe miano RNA HIV-1 w surowicy wynosiło 3,4 log₁₀ kopii/ml (u 78% pacjentów miano wirusa wynosiło <5 000 kopii/ml), a średnia długość poprzednio prowadzonego leczenia HIV wynosiła 5,4 roku.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu GS-99-907, 550 uprzednio leczonym dorosłym pacjentom podawano przez 24 tygodnie placebo lub 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 427 komórek/mm³, średnie początkowe miano RNA HIV-1 w surowicy wynosiło 3,4 log10 kopii/ml (u 78% pacjentów miano wirusa wynosiło 17

Początkowa analiza genotypowa szczepów HIV wyizolowanych od 253 pacjentów ujawniła, że:¹⁸

• u 94% pacjentów występowały mutacje opornościowe HIV-1 mające związek z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy
• u 58% – mutacje mające związek z inhibitorami proteazy
• u 48% – mutacje związane z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy

Wyniki badania po 24 tygodniach wykazały:<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 24. tygodniu średnia ważona w czasie zmiana w stosunku do wartości początkowej log10 poziomów RNA HIV-1 w surowicy (DAVG24) wyniosła -0,03 log10 kopii/ml oraz -0,61 log10 kopii/ml u osób otrzymujących odpowiednio placebo i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (p 19

• średnia ważona w czasie zmiana w stosunku do wartości początkowej log₁₀ poziomów RNA HIV-1 w surowicy (DAVG24) wyniosła -0,03 log₁₀ kopii/ml dla placebo oraz -0,61 log₁₀ kopii/ml dla 245 mg tenofowiru dizoproksylu (p<0,0001)
• średnia ważona w czasie zmiana w stosunku do wartości początkowych miana komórek CD4 (DAVG24) wyniosła +13 komórek/mm³ dla tenofowiru dizoproksylu w porównaniu do -11 komórek/mm³ dla placebo (p=0,0008)

Odpowiedź przeciwwirusowa na tenofowir dizoproksyl utrzymywała się przez 48 tygodni, z DAVG48 wynoszącym -0,57 log₁₀ kopii/ml. Udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 lub 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 41% i 18%.²⁰

Warto odnotować, że podczas pierwszych 48 tygodni u ośmiu (2%) spośród pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w dawce 245 mg rozwinęła się mutacja K65R.²¹

Badanie GS-99-903 – 144-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem leku standardowego, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dizoproksylu w dawce 245 mg w porównaniu do stawudyny, w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Charakterystyka populacji badanej: ^{100 000 kopii/ml, zaś u 39% liczba komórek CD4 wynosiła 22}

• średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 279 komórek/mm³
• średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,91 log₁₀ kopii/ml
• 19% pacjentów miało objawowe zakażenie HIV-1
• 18% miało AIDS
• 43% pacjentów miało początkowe miana wirusa >100 000 kopii/ml
• 39% pacjentów miało liczbę komórek CD4 <200 komórek/ml

Wyniki analizy skuteczności w 48. tygodniu leczenia wykazały:²³

• udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml wynosił 80% w grupie otrzymującej 245 mg tenofowiru dizoproksylu i 84% w grupie leczonej stawudyną
• udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 50 kopii/ml wynosił 76% w grupie otrzymującej tenofowir dizoproksyl i 80% w grupie leczonej stawudyną
• średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych miana RNA HIV-1 wyniosła -3,09 log₁₀ kopii/ml zarówno w grupie tenofowiru dizoproksylu jak i stawudyny
• średnia zmiana liczby komórek CD4 wyniosła +169 komórek/mm³ w grupie tenofowiru dizoproksylu i +167 komórek/mm³ w grupie stawudyny

Wyniki w 144. tygodniu badania wykazały:²⁴

• udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml wynosił 71% w grupie otrzymującej tenofowir dizoproksyl i 64% w grupie stawudyny
• udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 50 kopii/ml wynosił 68% w grupie tenofowiru dizoproksylu i 63% w grupie stawudyny
• średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych miana RNA HIV-1 wyniosła -3,07 log₁₀ kopii/ml w grupie tenofowiru i -3,03 log₁₀ kopii/ml w grupie stawudyny
• średnia zmiana liczby komórek CD4 wyniosła +263 komórek/mm³ w grupie tenofowiru dizoproksylu i +283 komórek/mm³ w grupie stawudyny

Co istotne, niezależnie od początkowego miana RNA HIV-1 oraz liczby komórek CD4 obserwowano zgodną odpowiedź na leczenie tenofowirem dizoproksylem w dawce 245 mg.²⁵

W kontekście oporności, mutacja K65R pojawiła się u nieznacznie większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej tenofowir dizoproksyl niż w grupie kontrolnej (2,7% w porównaniu do 0,7%). We wszystkich przypadkach oporność na efawirenz lub lamiwudynę poprzedzała rozwój K65R lub występowała równocześnie. W grupie przyjmującej 245 mg tenofowiru dizoproksylu u ośmiu pacjentów wystąpiła mutacja K65R, z czego siedem przypadków pojawiło się w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia, a ostatni przypadek w 96. tygodniu.²⁶

Aż do 144. tygodnia nie zaobserwowano kolejnych przypadków rozwinięcia się mutacji K65R. U jednego pacjenta z grupy leczonej tenofowirem dizoproksylem rozwinęła się w wirusie substytucja K70E. Zarówno analizy genotypowe, jak i fenotypowe nie wskazywały na inne drogi powstawania oporności na tenofowir.²⁷

Skuteczność w leczeniu zakażenia HBV

Korzyści ze stosowania tenofowiru dizoproksylu w przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B potwierdzono zarówno u pacjentów z wyrównaną, jak i niewyrównaną czynnością wątroby. Skuteczność została wykazana na podstawie odpowiedzi wirusologicznej, biochemicznej oraz serologicznej. Badania obejmowały pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, w tym:²⁸

• pacjentów dotychczas nieleczonych
• pacjentów uprzednio leczonych lamiwudyną lub adefowirem dipiwoksylu
• pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania

Należy również podkreślić, że wykazano korzystny wpływ terapii na parametry histologiczne u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby.²⁹

Badania u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby

Kluczowe dane na temat skuteczności tenofowiru dizoproksylu w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B pochodzą z dwóch randomizowanych badań fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, które porównywały tenofowir dizoproksyl z adefowirem dipiwoksylu przez 48 tygodni:³⁰

• Badanie GS-US-174-0103 – przeprowadzone z udziałem 266 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg
• Badanie GS-US-174-0102 – przeprowadzone z udziałem 375 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAb

Poniżej przedstawiono wyniki skuteczności z badań u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu:

* wartość p versus adefowir dipiwoksylu < 0,05.
^a Odpowiedź całkowita zdefiniowana jako miana DNA HBV < 400 kopii/ml oraz poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.
^b Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.
^c Mediana zmiany od wartości początkowej DNA HBV odzwierciedla jedynie różnicę między początkowym mianem DNA HBV a granicą wykrywalności testu (LOD, ang. limit of detection).
^d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT ponad górną granicę normy.
nd. = nie dotyczy.³¹

Tenofowir dizoproksyl był związany ze znacząco większą liczbą pacjentów z niewykrywalnym mianem DNA HBV (<169 kopii/ml [<29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas Taqman HBV) w porównaniu z adefowirem dipiwoksylu. W badaniu GS-US-174-0102 odsetek ten wynosił 91% vs 56%, a w badaniu GS-US-174-0103: 69% vs 9%.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tenofowiru dizoproksyl był związany ze znacząco większą liczbą pacjentów z niewykrywalnym mianem DNA HBV (< 169 kopii/ml [32

Odpowiedź na leczenie tenofowirem dizoproksylem była porównywalna zarówno u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami, jak i nieleczonych uprzednio nukleozydami. W połączonej analizie badań GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, obserwowano następujące wyniki:<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odpowiedź na leczenie tenofowiru dizoproksylem była porównywalna u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami (n = 51) oraz nieleczonych uprzednio nukleozydami (n = 375), pacjentów z prawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 21) i nieprawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 405) po połączeniu badań GS-US-174-0102 oraz GS-US-174-0103. 49 z 51 pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. 73% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 69% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło odpowiedź całkowitą na leczenie; 90% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 88% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło supresję miana DNA HBV < 400 kopii/ml. Wszyscy pacjenci z prawidłową początkową aktywnością AlAT i 88% pacjentów z nieprawidłową początkową aktywnością AlAT osiągnęli supresję miana DNA HBV 33

• odpowiedź całkowitą na leczenie osiągnęło 73% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami (n=51, z czego 49 było wcześniej leczonych lamiwudyną) i 69% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami (n=375)
• supresję miana DNA HBV <400 kopii/ml osiągnęło 90% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 88% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami
• wszyscy pacjenci z prawidłową początkową aktywnością AlAT (n=21) i 88% pacjentów z nieprawidłową początkową aktywnością AlAT (n=405) osiągnęli supresję miana DNA HBV <400 kopii/ml

Długoterminowa skuteczność w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

Po 48-tygodniowym okresie leczenia z podwójnie ślepą próbą, pacjenci mogli kontynuować przyjmowanie tenofowiru dizoproksylu w badaniu z zastosowaniem metody otwartej próby. W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 odpowiednio 77% i 61% pacjentów kontynuowało badanie do 384. tygodnia. Dłuższa obserwacja wykazała, że w 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu leczenia supresja wirusologiczna, odpowiedź biochemiczna i serologiczna były podtrzymywane podczas kontynuacji terapii tenofowirem dizoproksylem.³⁴

Szczegółowe dane dotyczące długoterminowej skuteczności tenofowiru dizoproksylu w badaniach GS-US-174-0102 (pacjenci z ujemnym wynikiem HBeAg) oraz GS-US-174-0103 (pacjenci z dodatnim wynikiem HBeAg) potwierdzają utrzymywanie się odpowiedzi wirusologicznej, biochemicznej i serologicznej do 384. tygodnia terapii.³⁵