Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tenofovir disoproxil Accord

Przedkliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jednakże w ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa zidentyfikowano pewne potencjalne zagrożenia, które warto uwzględnić w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, psy, małpy) przy narażeniu większym lub równym temu występującemu w warunkach klinicznych wykazały istotne działania niepożądane, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Główne zaobserwowane efekty obejmowały:²

• Szkodliwe oddziaływanie na nerki – obserwowane u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych
• Szkodliwe oddziaływanie na kościec – manifestujące się jako rozmiękanie kości u małp oraz zmniejszona gęstość mineralna kości (BMD) u szczurów i psów
• Zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy – efekt powiązany z zaburzeniami kostno-mineralnymi

Wpływ na układ kostny

Szczegółowe badania wpływu tenofowiru na układ kostny wykazały zależność między dawką, wiekiem i czasem ekspozycji a obserwowanymi efektami. U młodych dorosłych szczurów i psów szkodliwe oddziaływanie na kościec występowało przy narażeniu co najmniej 5-krotnie większym od narażenia obserwowanego u dzieci, młodzieży lub dorosłych pacjentów.³

Szczególnie istotne jest, że u młodocianych zakażonych małp, po podaniu podskórnym tenofowiru przy bardzo dużym narażeniu (co najmniej 40-krotnie większym od narażenia występującego u pacjentów), również obserwowano niekorzystny wpływ na kościec.⁴

Badania przeprowadzone na szczurach i małpach wskazują, że mechanizm zaburzeń kostnych może być związany ze zmniejszonym wchłanianiem fosforanów w jelicie cienkim, co może prowadzić wtórnie do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD).⁵

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego tenofowiru dizoproksylu przyniosła niejednoznaczne wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego:⁶

• Dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim
• Niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a
• Słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
• Ujemny wynik w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy⁷

Potencjał rakotwórczy

Badania rakotwórczości po podaniu doustnym tenofowiru dizoproksylu przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Biorąc pod uwagę warunki eksperymentalne, istnieje niewielkie prawdopodobieństwo, aby te guzy miały znaczenie kliniczne u ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzone badania szkodliwego wpływu na rozrodczość u szczurów i królików nie wykazały negatywnego wpływu na:⁹

• Przebieg kojarzenia zwierząt
• Płodność
• Ciążę
• Parametry płodu

Należy jednak zaznaczyć, że fumaran tenofowiru dizoproksylu zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej, gdy był stosowany w dawkach toksycznych dla matki.¹⁰

Ocena ryzyka dla środowiska

Z punktu widzenia bezpieczeństwa ekologicznego istotne jest, że substancja czynna tenofowir dizoproksyl i jej główne produkty przemiany charakteryzują się trwałością w środowisku, co należy uwzględnić przy planowaniu utylizacji leku.¹¹

Główne obserwacje z badań przedklinicznych