Działania niepożądane tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksyl jest lekiem stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jak każdy lek, tenofowir dizoproksyl może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego pacjenta one wystąpią. Szczegółowa wiedza na temat tych działań ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznego i skutecznego stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Profil bezpieczeństwa ogólny

Profil bezpieczeństwa tenofowiru dizoproksylu różni się nieznacznie w zależności od leczonej choroby. U pacjentów z HIV-1 można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych u około jednej trzeciej leczonych, przy czym są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Tylko około 1% dorosłych pacjentów przerywa leczenie ze względu na te zaburzenia.²

W przypadku pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B działania niepożądane występują u około jednej czwartej leczonych, przy czym najczęściej zgłaszanym objawem są nudności (5,4%).³

Szczególną uwagę należy zwrócić na zaburzenia czynności nerek, które są rzadko zgłaszane, ale stanowią istotne powikłanie terapii. U pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl zaleca się monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób z czynnikami ryzyka zaburzeń nerkowych.⁴

Działania niepożądane u pacjentów z HIV-1

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z HIV-1 pochodzą z dwóch badań klinicznych obejmujących 653 uprzednio leczonych pacjentów (443 przyjmujących tenofowir dizoproksyl i 210 przyjmujących placebo) przez 24 tygodnie oraz z badania z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali tenofowir dizoproksyl (299 osób) lub stawudynę (301 osób) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem przez 144 tygodnie.⁵

U pacjentów z HIV-1 podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.⁶

Istotnym zjawiskiem klinicznym obserwowanym u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) jest zespół reaktywacji immunologicznej. Może on objawiać się reakcjami zapalnymi lub bezobjawowymi zakażeniami patogenami oportunistycznymi. Obserwowano również wystąpienie chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby.⁷

Odnotowano również przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub po długotrwałym stosowaniu CART.⁸

Działania niepożądane u pacjentów z WZW B

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B pochodzą głównie z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z udziałem 641 dorosłych pacjentów (426 otrzymujących tenofowir dizoproksyl i 215 otrzymujących adefowir dipiwoksyl) przez 48 tygodni.⁹

U pacjentów z WZW B należy zwrócić szczególną uwagę na zaostrzenia zapalenia wątroby, które mogą wystąpić zarówno podczas leczenia, jak i po jego przerwaniu. W badaniach u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, zwiększenie aktywności AlAT ponad 10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i ponad 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% leczonych tenofowirem dizoproksylem. Mediana czasu do wystąpienia tego powikłania wynosiła 8 tygodni. ^{10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i > 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem. Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni; zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log10 kopii/ml, poprzedzającym zwiększenie aktywności AlAT lub następującym równocześnie z nim.”>10}

Po przerwaniu leczenia WZW B, u pacjentów mogą wystąpić potwierdzone klinicznie i laboratoryjnie objawy zaostrzenia zapalenia wątroby.¹¹

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby obserwowano odmienny profil działań niepożądanych. W badaniu porównującym tenofowir dizoproksyl (n=45), emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem (n=45) oraz entekawirem (n=22), 7% pacjentów w grupie tenofowiru dizoproksylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. U 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥0,5 mg/dl lub stężenie fosforanów w surowicy <2 mg/dl.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i z zastosowaniem leku standardowego (GS-US-174-0108), w którym dorośli pacjenci byli leczeni tenofowiru dizoproksylem (n = 45) lub emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem (n = 45) albo entekawirem (n = 22) przez 48 tygodni.[…] W grupie leczonej tenofowiru dizoproksylem 7% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu działania niepożądanego; u 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące 12

W 168. tygodniu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby odnotowano: brak tolerancji u 16% pacjentów w grupie tenofowiru dizoproksylu, 13% miało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny, częstość zgonów wynosiła 13%, a częstość raka wątrobowokomórkowego – 18%. Osoby z wysokimi początkowymi wartościami skali CPT (Child-Pugh-Turcotte) były bardziej narażone na ciężkie działania niepożądane.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Po 168 tygodniach 16% (7/45) pacjentów z grupy leczonej tenofowiru dizoproksylem, 4% (2/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem oraz 14% (3/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem wykazało brak tolerancji. 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej tenofowiru dizoproksylem, 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem oraz 9% (2/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem wykazało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące 13

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane tenofowiru dizoproksylu na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. W ramach każdej grupy częstości, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.¹⁴

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu jest jego potencjalne działanie nefrotoksyczne. U pacjentów leczonych tym lekiem może dojść do zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespołu Fanconiego, który zwykle ustępuje lub zmniejsza się po przerwaniu stosowania leku. Jednak u niektórych pacjentów, zwłaszcza z czynnikami ryzyka, wartość klirensu kreatyniny może pozostać zmniejszona mimo przerwania terapii.¹⁵

Pacjenci z ryzykiem zaburzenia czynności nerek, w tym osoby z początkowymi czynnikami ryzyka zaburzeń nerkowych, z zaawansowaną chorobą HIV oraz równocześnie przyjmujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym, są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu.¹⁶

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak zdekompensowana choroba wątroby lub przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia, włącznie z ryzykiem zgonu.¹⁷

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 w wieku od 2 do <18 lat, otrzymujących tenofowir dizoproksyl (n=93) lub placebo/aktywną substancję porównawczą (n=91) przez 48 tygodni, obserwowano działania niepożądane zgodne z profilem obserwowanym u dorosłych pacjentów.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Dzieci i młodzież HIV-1: Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 18

Ważnym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży jest zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD u osób otrzymujących tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób otrzymujących placebo. Podobnie u zakażonych HIV-1 dzieci, które zmieniły leczenie na tenofowir dizoproksyl, wskaźniki te były mniejsze niż u pacjentów kontynuujących schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę.¹⁹

W badaniu GS-US-104-0352 8 spośród 89 (9%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych tenofowirem dizoproksylem (przy medianie ekspozycji wynoszącej 331 tygodni) przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek. U 5 pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, a 4 z nich przerwało leczenie. Siedmiu pacjentów miało szacowaną szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) między 70 a 90 ml/min/1,73 m² pc., w tym u trzech wystąpiło klinicznie znaczące zmniejszenie szacowanego GFR, które uległo poprawie po przerwaniu stosowania leku.²⁰

U dzieci i młodzieży z przewlekłym WZW typu B w wieku od 12 do <18 lat (badanie GS-US-174-0115) oraz od 2 do <12 lat (badanie GS-US-174-0144) obserwowano działania niepożądane zgodne z profilem bezpieczeństwa tenofowiru dizoproksylu u dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży z WZW B zaobserwowano zmniejszenie BMD.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: Ocena działań niepożądanych jest oparta na jednym randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie i randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0144) z udziałem 89 pacjentów (w wieku od 2 do < 12 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru (n = 60) lub placebo (n = 29) przez 48 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów pediatrycznych otrzymujących leczenie tenofowirem dizoproksylem były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych tenofowiru dizoproksylu u dorosłych.[…] U zakażonej HBV dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 21

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy pamiętać, że prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w tej grupie wiekowej.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na potencjalne działanie nefrotoksyczne tenofowiru dizoproksylu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych tym produktem. Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²³

Postępowanie w przypadku przedawkowania

W przypadku przedawkowania tenofowiru dizoproksylu konieczne jest monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia oraz zastosowanie standardowego postępowania wspomagającego. Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy, przy czym mediana klirensu hemodializacyjnego tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy lek może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.²⁴

Monitorowanie i raportowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.²⁵

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.²⁶