Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Karbamazepina, będąca składnikiem aktywnym produktu Tegretol CR, wchodzi w złożone interakcje z wieloma substancjami leczniczymi. Główne mechanizmy interakcji związane są z metabolizmem leku, który zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Enzym ten katalizuje tworzenie czynnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu. Równocześnie karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych układów enzymatycznych wątroby fazy I i II, co wpływa na metabolizm wielu innych leków¹.

Mechanizmy interakcji

Interakcje karbamazepiny można podzielić na następujące kategorie:

• Interakcje wynikające z wpływu innych leków na stężenie karbamazepiny:
  • Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu, co potencjalnie prowadzi do nasilenia działań niepożądanych
  • Induktory CYP3A4 mogą przyspieszać metabolizm karbamazepiny, zmniejszając jej stężenie i efekt terapeutyczny
  • Inhibitory ludzkiej mikrosomalnej hydrolazy epoksydowej mogą zwiększać stężenie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu karbamazepiny
• Interakcje wynikające z wpływu karbamazepiny na stężenie innych leków:
  • Indukcja enzymów wątrobowych przez karbamazepinę może prowadzić do zmniejszenia stężenia i skuteczności wielu jednocześnie stosowanych leków

W przypadku stosowania karbamazepiny z innymi lekami może być konieczna modyfikacja dawkowania oraz monitorowanie stężenia leków w osoczu².

Interakcje wynikające z przeciwwskazań

Stosowanie Tegretolu CR jest bezwzględnie przeciwwskazane w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO). Przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną należy odstawić inhibitory MAO na co najmniej 2 tygodnie lub dłużej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna³.

Substancje zwiększające stężenie karbamazepiny w osoczu

Podwyższone stężenie karbamazepiny może prowadzić do działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja czy podwójne widzenie. W przypadku jednoczesnego stosowania z poniższymi substancjami należy odpowiednio dostosować dawkę Tegretolu CR i/lub monitorować stężenie leku⁴:

• Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen
• Leki o działaniu androgennym: danazol
• Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klarytromycyna), cyprofloksacyna
• Leki przeciwdepresyjne: dezypramina, fluoksetyna, fluwoksamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloksazyna
• Leki przeciwpadaczkowe: styrypentol, wigabatryna
• Leki przeciwgrzybicze: azole (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol)
• Leki przeciwhistaminowe: terfenadyna
• Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina
• Leki przeciwgruźlicze: izoniazyd
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)
• Inhibitory anhydrazy węglanowej: acetazolamid
• Leki sercowo-naczyniowe: diltiazem, werapamil
• Leki stosowane w chorobie wrzodowej: prawdopodobnie cymetydyna, omeprazol
• Leki zwiotczające mięśnie: oksybutynina, dantrolen
• Inhibitory agregacji płytek krwi: tyklopidyna
• Inne: sok grejpfrutowy, nikotynamid (tylko w dużych ilościach)⁵

Substancje zwiększające stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny

Podwyższone stężenie 10,11-epoksydu karbamazepiny może również powodować działania niepożądane. Podczas jednoczesnego stosowania poniższych substancji należy odpowiednio dostosować dawkę karbamazepiny i/lub monitorować jej stężenie⁶:

• Leki przeciwpadaczkowe: progabid, kwas walproinowy, walnoktamid, walpromid, prymidon, brywaracetam⁷

Substancje zmniejszające stężenie karbamazepiny w osoczu

W przypadku jednoczesnego stosowania poniższych substancji może być konieczne dostosowanie dawki Tegretolu CR⁸:

• Leki przeciwpadaczkowe: felbamat, metsuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymid, fenytoina, fosfenytoina, prymidon, a prawdopodobnie także klonazepam
• Leki przeciwnowotworowe: cysplatyna, doksorubicyna
• Leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna
• Leki rozszerzające oskrzela i przeciwastmatyczne: teofilina, aminofilina
• Leki stosowane w dermatologii: izotretynoina
• Preparaty ziołowe: zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)⁹

W przypadku jednoczesnego stosowania karbamazepiny z fenytoiną zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny w surowicy do 13 mikrogramów/mL przed włączeniem karbamazepiny do leczenia, aby uniknąć zatrucia fenytoiną oraz subterapeutycznych stężeń karbamazepiny¹⁰.

Wpływ karbamazepiny na stężenie innych leków

Karbamazepina, jako induktor enzymów wątrobowych, może zmniejszać stężenie w osoczu, ograniczać, a nawet znosić działanie wielu jednocześnie stosowanych leków. W zależności od potrzeb klinicznych może być konieczne dostosowanie dawkowania następujących leków¹¹:

• Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol, fenazon (antypiryna), tramadol
• Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna
• Leki przeciwzakrzepowe: doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban)
• Leki przeciwdepresyjne: bupropion, citalopram, mianseryna, sertralina, nefazodon, trazodon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klomipramina)
• Leki przeciwwymiotne: aprepitant
• Leki przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksymid, felbamat, lamotrygina, eslikarbazepina, okskarbazepina, prymidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid
• Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol
• Leki przeciwpasożytnicze: prazykwantel, albendazol
• Leki przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus
• Leki przeciwpsychotyczne: klozapina, haloperydol, bromperydol, olanzapina, kwetiapina, rysperydon, zyprazydon, arypiprazol, paliperydon
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (indynawir, rytonawir, sakwinawir)
• Leki anksjolityczne: alprazolam, midazolam
• Leki rozszerzające oskrzela lub przeciwastmatyczne: teofilina
• Środki antykoncepcyjne: hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji)
• Leki sercowo-naczyniowe: antagoniści kanału wapniowego (pochodne dihydropirydyny, np. felodypina), digoksyna, simwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna
• Kortykosteroidy: prednizolon, deksametazon
• Leki stosowane w zaburzeniach erekcji: tadalafil
• Leki immunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, takrolimus, syrolimus
• Leki stosowane w chorobach tarczycy: lewotyroksyna
• Inne: produkty lecznicze zawierające estrogeny i/lub progesteron¹²

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że długotrwałe podawanie karbamazepiny i paracetamolu (acetaminofenu) może być związane z hepatotoksycznością¹³.

Leczenie skojarzone wymagające szczególnej uwagi

Niektóre połączenia lekowe z karbamazepiną wymagają szczególnej ostrożności i monitorowania¹⁴:

• Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może zwiększać toksyczne działanie karbamazepiny
• Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może zwiększać jego toksyczne działanie na wątrobę
• Równoczesne podawanie karbamazepiny i soli litu lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (np. haloperydolu, tiorydazyny), może prowadzić do nasilenia niepożądanych objawów neurologicznych
• Równoczesne stosowanie karbamazepiny i niektórych leków moczopędnych (hydrochlorotiazyd, furosemid) może powodować objawową hiponatremię
• Karbamazepina może antagonizować działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (np. pankuronium)
• Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i bezpośrednio działających doustnych leków przeciwzakrzepowych (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) może prowadzić do obniżenia stężenia tych leków w osoczu, zwiększając ryzyko zakrzepicy¹⁵

Interakcje karbamazepiny z alkoholem

Karbamazepina, podobnie do innych leków psychotropowych, może zmniejszać tolerancję alkoholu etylowego. W trakcie leczenia zdecydowanie zaleca się, aby pacjenci wstrzymali się od spożywania napojów alkoholowych¹⁶.

Konsekwencje jednoczesnego stosowania karbamazepiny i alkoholu mogą obejmować:

• Nasilenie działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy
• Zwiększone ryzyko wystąpienia zawrotów głowy i senności
• Obniżenie sprawności psychomotorycznej
• Zwiększone ryzyko wypadków
• Potencjalne nasilenie hepatotoksyczności
• Obniżenie skuteczności terapeutycznej karbamazepiny

Edukacja pacjenta w zakresie bezwzględnego unikania alkoholu podczas terapii karbamazepiną powinna stanowić integralną część procesu leczenia.

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Karbamazepina może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych¹⁷:

• Może powodować fałszywie dodatnie stężenia perfenazyny w badaniu HPLC
• Karbamazepina i jej metabolit 10,11-epoksyd mogą powodować fałszywie dodatnie stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w immunologicznej metodzie polaryzacji fluorescencyjnej

Tabela interakcji karbamazepiny z lekami i innymi substancjami