Właściwości farmakokinetyczne
Tegretol CR 200 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne karbamazepiny

Farmakokinetyka karbamazepiny obejmuje szereg procesów biologicznych, które determinują losy leku w organizmie. W przypadku produktu Tegretol CR 200, zawierającego 200 mg karbamazepiny w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, procesy te wykazują specyficzne cechy charakterystyczne, istotne z punktu widzenia terapeutycznego.¹

Wchłanianie karbamazepiny

Karbamazepina w postaci tabletek jest wchłaniana niemal całkowicie, jednak proces ten przebiega stosunkowo wolno. Przy podaniu w formie zawiesiny doustnej, średnie maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest już po 2 godzinach. Warto podkreślić, że między różnymi postaciami doustnymi leku nie występują klinicznie istotne różnice w ilości wchłoniętej substancji czynnej.²

Po doustnym podaniu dawki 400 mg karbamazepiny w formie tabletek, średnie maksymalne stężenie niezmienionej substancji czynnej w osoczu wynosi około 4,5 mikrograma/mL.³

W przypadku tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (CR), zarówno przy podaniu jednorazowym jak i wielokrotnym, obserwuje się następujące cechy charakterystyczne:⁴

• Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu jest o 25% mniejsze niż w przypadku tabletek konwencjonalnych
• Wartości maksymalne osiągane są w ciągu 24 godzin
• Występuje statystycznie istotne zmniejszenie wskaźnika zmienności stężeń
• Nie obserwuje się istotnego zmniejszenia Cmin w stanie stacjonarnym

Wahania stężeń karbamazepiny w osoczu przy dawkowaniu produktu Tegretol CR dwa razy na dobę są niewielkie. Dostępność biologiczna karbamazepiny z produktu Tegretol CR jest o około 15% mniejsza w porównaniu z jej dostępnością z innych postaci produktu Tegretol podawanych doustnie.⁵

Stężenie karbamazepiny w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu około 1-2 tygodni. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego zależy od szeregu czynników indywidualnych, takich jak:⁶

• Autoindukcja przez karbamazepinę – substancja ta indukuje enzymy odpowiedzialne za jej własny metabolizm
• Heteroindukcja przez inne leki indukujące enzymy
• Stan pacjenta przed rozpoczęciem leczenia
• Schemat dawkowania
• Czas trwania terapii

Stężenia karbamazepiny w osoczu uznawane za „zakres terapeutyczny” wykazują znaczne różnice indywidualne. U większości pacjentów odnotowano stężenia w zakresie 4-12 mikrogramów/mL, co odpowiada wartości 17-50 mikromoli/l. Stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny, który jest farmakologicznie czynnym metabolitem, wynoszą około 30% stężeń karbamazepiny.⁷

Istotne jest również, że spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na szybkość i zakres wchłaniania karbamazepiny, niezależnie od postaci farmaceutycznej produktu.⁸

Dystrybucja karbamazepiny w organizmie

Przy założeniu całkowitego wchłaniania, względna objętość dystrybucji karbamazepiny wynosi 0,8-1,9 l/kg masy ciała. Karbamazepina ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży.⁹

Lek wiąże się z białkami osocza krwi w 70-80%. Stężenie niezmienionej substancji w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie odpowiada stężeniu frakcji niezwiązanej z białkami w osoczu (20-30%). Badania wykazały, że stężenia karbamazepiny w mleku kobiecym stanowią 25-60% odpowiednich stężeń w osoczu, co ma implikacje dla kobiet karmiących piersią.¹⁰

Metabolizm karbamazepiny

Metabolizm karbamazepiny zachodzi głównie w wątrobie, gdzie dominującym szlakiem metabolicznym jest biotransformacja do epoksydu. W wyniku tego procesu powstają główne metabolity: pochodna 10,11-trans-diolowa i jej glukuronid.¹¹

W procesie metabolizmu karbamazepiny uczestniczą następujące enzymy:¹²

• Cytochrom P450 3A4 – główny izoenzym odpowiedzialny za powstanie 10,11-epoksydu karbamazepiny z karbamazepiny
• Ludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa – enzym odpowiedzialny za powstawanie pochodnej 10,11-trans-diolowej z 10,11-epoksydu karbamazepiny

Innym metabolitem o mniejszym znaczeniu jest 9-hydroksymetylo-10-karbamoiloakrydan. Po jednorazowym, doustnym podaniu karbamazepiny, około 30% dawki wykrywa się w moczu w postaci produktów końcowych szlaku przemiany epoksydowej.¹³

Oprócz głównego szlaku metabolicznego poprzez epoksyd, istnieją również inne ważne szlaki przemian karbamazepiny, prowadzące do powstania różnych związków monohydroksylowanych oraz N-glukuronidu karbamazepiny, który jest wytwarzany przy udziale enzymu UGT2B7.¹⁴

Eliminacja karbamazepiny

Okres półtrwania karbamazepiny w fazie eliminacji wykazuje istotne różnice w zależności od schematu dawkowania:¹⁵

• Po jednorazowym podaniu doustnym – przeciętnie 36 godzin
• Po podaniu wielokrotnym – jedynie 16-24 godzin (ze względu na zjawisko autoindukcji układu monooksygenazy wątrobowej)

Czas półtrwania zależy również od czasu trwania leczenia. U pacjentów otrzymujących równocześnie inne leki indukujące enzymy wątrobowe, takie jak fenytoina czy fenobarbital, okres półtrwania ulega znacznemu skróceniu – do średnio 9-10 godzin.¹⁶

Średni okres półtrwania w osoczu metabolitu 10,11-epoksydu wynosi około 6 godzin po jednorazowym podaniu doustnym samego epoksydu.¹⁷

Po jednorazowym przyjęciu doustnym dawki 400 mg karbamazepiny:¹⁸

• 72% dawki wydalane jest z moczem
• 28% dawki wydalane jest z kałem
• W moczu około 2% dawki karbamazepiny występuje w postaci niezmienionej
• Około 1% dawki wydala się z moczem jako czynny farmakologicznie metabolit 10,11-epoksyd

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci (poniżej 18 lat): Ze względu na zwiększoną eliminację karbamazepiny u dzieci, może być konieczne zastosowanie większych dawek leku (w mg/kg masy ciała) w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów dorosłych.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat lub więcej): U pacjentów geriatrycznych farmakokinetyka karbamazepiny nie ulega istotnym zmianom w porównaniu z młodymi dorosłymi.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby i nerek: Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.²¹