Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Tegretol CR powinien być stosowany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą serca, wątroby lub nerek, niepożądanymi reakcjami hematologicznymi na inne leki w wywiadzie, a także u pacjentów, u których wcześniej przerwano stosowanie tego leku. W takich przypadkach Tegretol CR należy przepisywać dopiero po dokładnej analizie potencjalnych korzyści i ryzyka, zapewniając ścisły nadzór medyczny.¹

Działanie na układ krwiotwórczy

Podczas terapii produktem Tegretol CR raportowano przypadki agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej. Ze względu na rzadkość występowania tych działań niepożądanych, trudno jednoznacznie określić ryzyko związane z leczeniem tym produktem. Szacunkowe ryzyko wystąpienia agranulocytozy w populacji nieleczonej karbamazepiną wynosi 4,7 osoby na milion rocznie, a niedokrwistości aplastycznej – 2,0 osoby na milion rocznie.²

Stosowanie Tegretolu CR może prowadzić do przemijającego lub trwałego zmniejszenia liczby płytek krwi lub białych krwinek z częstością od niewielkiej do dużej. W większości przypadków jest to jednak efekt przejściowy i nie zapowiada rozwoju niedokrwistości aplastycznej czy agranulocytozy. Niemniej jednak, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi, retykulocytów oraz stężenia żelaza w surowicy w celu ustalenia wartości wyjściowych. W trakcie terapii należy przeprowadzać regularne badania kontrolne tych parametrów.³

W przypadku zaobserwowania znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub płytek krwi w trakcie leczenia, pacjent powinien pozostać pod ścisłą obserwacją, a parametry morfologiczne krwi muszą być dokładnie monitorowane. Leczenie produktem Tegretol CR należy przerwać, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego.⁴

Konieczne jest poinformowanie pacjentów o wczesnych objawach toksyczności, potencjalnych zaburzeniach hematologicznych oraz możliwości wystąpienia zmian skórnych i odczynów wątrobowych. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów takich jak: gorączka, ból gardła, wysypka, owrzodzenia jamy ustnej, siniaki, wybroczyny lub plamica.⁵

Ciężkie reakcje dermatologiczne

W trakcie leczenia produktem Tegretol CR bardzo rzadko raportowano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN, toxic epidermal necrolysis, znana również jako zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS). Pacjenci z takimi reakcjami często wymagają hospitalizacji, ponieważ stany te mogą zagrażać życiu i prowadzić do zgonu. Większość przypadków SJS/TEN występuje w ciągu pierwszych kilku miesięcy terapii. Szacuje się, że reakcje te dotyczą 1 do 6 na 10 000 nowych pacjentów, głównie w populacjach rasy kaukaskiej. W przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać podawanie leku Tegretol CR i rozważyć alternatywne metody leczenia.⁶

Farmakogenomika

Coraz więcej danych wskazuje na znaczenie różnych alleli HLA w predyspozycji do występowania działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym u niektórych pacjentów.⁷

Związek z obecnością allelu HLA-B*1502

Badania retrospektywne z udziałem pacjentów pochodzenia chińskiego z grupy etnicznej Han i tajskiego wykazały silną korelację między reakcjami skórnymi typu SJS/TEN związanymi ze stosowaniem karbamazepiny a obecnością allelu HLA-B*1502. Częstość występowania tego allelu wynosi od 2 do 12% w populacji chińskiej Han oraz około 8% w populacji tajskiej. W niektórych krajach Azji (Tajwan, Malezja, Filipiny) odnotowano częstsze przypadki SJS (rzadko zamiast bardzo rzadko), gdzie występowanie allelu HLA-B*1502 jest powszechniejsze (np. ponad 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji).⁸

Częstość występowania tego allelu wynosi około 2% i 6% odpowiednio w Korei i Indiach. HLA-B*1502 występuje natomiast bardzo rzadko u osób pochodzenia europejskiego, w populacjach afrykańskich, u rdzennych mieszkańców obu Ameryk, Latynosów i Japończyków (<1%).⁹

Należy podkreślić, że częstość występowania allelu odpowiada odsetkowi chromosomów z danym allelem w konkretnej populacji, co oznacza, że odsetek pacjentów będących nosicielami kopii tego allelu na co najmniej jednym z dwóch chromosomów (tzw. „częstość nosicielstwa”) jest prawie dwa razy większy niż częstość występowania allelu. Dlatego odsetek pacjentów narażonych na ryzyko jest blisko dwukrotnie wyższy niż częstość występowania samego allelu.¹⁰

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegretol CR należy rozważyć przeprowadzenie testów na obecność allelu HLA-B*1502 u pacjentów pochodzących z populacji wysokiego ryzyka genetycznego. Stosowania produktu należy unikać u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność allelu HLA-B*1502, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko. HLA-B*1502 może być również czynnikiem ryzyka wystąpienia SJS/TEN u pacjentów pochodzenia chińskiego przyjmujących inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą powodować SJS/TEN. Dlatego u pacjentów z obecnością tego allelu należy, jeśli to możliwe, unikać stosowania leków związanych z ryzykiem SJS/TEN.¹¹

Nie zaleca się na ogół wykonywania badań przesiewowych w populacjach, w których częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest niska. Badań przesiewowych zasadniczo nie zaleca się również u pacjentów obecnie stosujących Tegretol CR, ponieważ ryzyko wystąpienia SJS/TEN jest w dużej mierze ograniczone do kilku pierwszych miesięcy leczenia, niezależnie od obecności HLA-B*1502.¹²

Wykazano, że identyfikacja pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*1502 i unikanie leczenia karbamazepiną u tych osób zmniejsza częstość występowania SJS/TEN wywołanych karbamazepiną.¹³

Związek z obecnością allelu HLA-A*3101

Obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-A*3101 może stanowić czynnik ryzyka rozwoju skórnych działań niepożądanych, takich jak: zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), zespół polekowej wysypki z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) i wysypka plamkowo-grudkowa. W retrospektywnych badaniach genomu populacji Japończyków i mieszkańców Europy Północnej stwierdzono związek pomiędzy ciężkimi reakcjami skórnymi w przebiegu leczenia karbamazepiną a obecnością allelu HLA-A*3101.¹⁴

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie pomiędzy grupami etnicznymi i wynosi około 2 do 5% w populacji europejskiej i około 10% w populacji japońskiej. Szacuje się, że częstość jego występowania jest mniejsza niż 5% u większości Australijczyków, Azjatów, mieszkańców Afryki i Ameryki Północnej, z pewnymi wyjątkami w granicach 5-12%. Szacuje się, że częstość występowania przekracza 15% w niektórych grupach etnicznych z Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), Ameryki Północnej (plemiona Nawaho i Siuksów w USA oraz Sonora Seri w Meksyku) oraz Południowych Indii (stan Tamil Nadu). W innych grupach etnicznych zamieszkujących te tereny częstość wynosi od 10% do 15%.¹⁵

Podobnie jak w przypadku HLA-B*1502, podane częstości występowania allelu odpowiadają odsetkowi chromosomów z danym allelem w populacji, co oznacza, że odsetek pacjentów będących nosicielami kopii tego allelu na co najmniej jednym z dwóch chromosomów (częstość nosicielstwa) jest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu. Z tego względu odsetek pacjentów narażonych na ryzyko jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania samego allelu.¹⁶

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegretol CR należy rozważyć wykonanie badań na obecność allelu HLA-A*3101 u pacjentów wywodzących się z populacji zwiększonego ryzyka (np. Japończyków, pacjentów rasy kaukaskiej, rdzennych mieszkańców obu Ameryk, populacji latynoskiej, mieszkańców południowych Indii oraz osób pochodzenia arabskiego). Stosowania produktu Tegretol CR należy unikać u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność allelu HLA-A*3101, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko.¹⁷

Badania przesiewowe nie są na ogół zalecane u pacjentów już stosujących Tegretol CR, ponieważ ryzyko wystąpienia SJS/TEN, AGEP, DRESS i wysypki plamkowo-grudkowej w dużej mierze ogranicza się do kilku pierwszych miesięcy leczenia, niezależnie od obecności allelu HLA-A*3101.¹⁸

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nigdy nie mogą zastąpić czujności klinicznej i właściwego monitorowania pacjenta. U wielu pacjentów z allelem HLA-B*1502 leczonych Tegretolem CR nie dojdzie do SJS/TEN, a reakcje te mogą wystąpić u pacjentów z każdej grupy etnicznej bez tego allelu. Podobnie, u wielu pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność HLA-A*3101 leczonych produktem Tegretol CR nie dojdzie do rozwoju SJS, TEN, DRESS, AGEP ani wysypki plamkowo-grudkowej, a ciężkie działania niepożądane skórne mogą wystąpić u pacjentów bez allelu HLA-A*3101.¹⁹

Nie przeprowadzono badań nad wpływem innych potencjalnych czynników ryzyka rozwoju ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry i ich powikłań, takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, jednoczesne stosowanie innych leków, choroby współistniejące oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej.²⁰

Informacja dla fachowego personelu medycznego

W przypadku konieczności przeprowadzenia badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się wybór metody genotypowania HLA-B*1502 o wysokiej rozdzielczości. Wynik uznaje się za dodatni po wykryciu jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a za ujemny w przypadku braku tych alleli. Podobnie, dla badań na obecność allelu HLA-A*3101 zaleca się metody genotypowania o wysokiej rozdzielczości – wynik jest dodatni po wykryciu jednego lub dwóch alleli HLA-A*3101, a ujemny przy ich braku.²¹

Inne reakcje dermatologiczne

Podczas leczenia mogą również wystąpić łagodne reakcje skórne, np. pojedyncze wykwity plamkowe lub grudkowo-plamkowe, które są zwykle przemijające i nie stanowią zagrożenia. W większości przypadków ustępują one w ciągu kilku dni lub tygodni, pomimo kontynuowania terapii lub po zmniejszeniu dawki leku. Jednak ze względu na trudności w rozróżnieniu wczesnych objawów ciężkich reakcji skórnych od łagodnych reakcji przejściowych, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy także rozważyć natychmiastowe odstawienie leku, jeśli reakcja skórna nasili się podczas dalszego leczenia.²²

Stwierdzono, że obecność allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem łagodniejszych działań niepożądanych karbamazepiny dotyczących skóry i może prognozować ryzyko wystąpienia takich reakcji jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwdrgawkowe czy łagodna wysypka grudkowo-plamkowa. Nie wykazano natomiast, aby obecność allelu HLA-B*1502 prognozowała ryzyko wystąpienia wspomnianych reakcji skórnych.²³

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu produktu Tegretol CR zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości klasy I (natychmiastowe), w tym wysypkę, świąd, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje, terapia lekiem powinna zostać przerwana i należy rozpocząć leczenie alternatywne.²⁴

Tegretol CR może wywoływać reakcje nadwrażliwości, w tym polekową wysypkę z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), późne reakcje nadwrażliwości wielonarządowej z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowościami wyników testów czynności wątroby i zespołem zanikających dróg żółciowych (zniszczenie i zanik wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych), które mogą wystąpić w różnych kombinacjach. Mogą zostać dotknięte również inne narządy (np. płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, okrężnica).²⁵ Obecność allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem zespołu nadwrażliwości, w tym wysypki plamkowo-grudkowej.²⁶

Pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że około 25 do 30% z nich może doświadczyć reakcji nadwrażliwości na okskarbazepinę. Może dojść do nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy karbamazepiną a aromatycznymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. fenytoiną, prymidonem i fenobarbitalem). W razie wystąpienia objawów wskazujących na reakcje nadwrażliwości, stosowanie produktu Tegretol CR należy natychmiast przerwać.²⁷

Niedoczynność tarczycy

Karbamazepina może zmniejszyć stężenia hormonów tarczycy w surowicy poprzez indukcję enzymów, co wymaga zwiększenia dawki zastępczej terapii tarczycy u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy w celu odpowiedniego dostosowania dawki terapii zastępczej.²⁸

Działanie przeciwcholinergiczne

Tegretol CR wykazuje słabe działanie przeciwcholinergiczne. Z tego powodu pacjenci z podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą podczas leczenia.²⁹