Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08), będąc selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), która metabolizuje cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na hamowaniu aktywności enzymu PDE5, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia po stymulacji seksualnej i uwolnieniu tlenku azotu. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek członka, co finalnie prowadzi do erekcji. Istotne jest to, że tadalafil nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Podobny mechanizm działania występuje również w innych tkankach, takich jak mięśnie gładkie gruczołu krokowego, pęcherza moczowego oraz naczyń krwionośnych zaopatrujących te narządy. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co może tłumaczyć skuteczność tadalafilu w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Efekt ten jest wzmacniany przez hamowanie aktywności nerwu doprowadzającego pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich zarówno gruczołu krokowego, jak i pęcherza moczowego.³

Selektywność działania

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu względem enzymu PDE5. Enzymy z rodziny fosfodiesteraz występują w różnych tkankach organizmu, a tadalafil wykazuje znacznie silniejsze powinowactwo do PDE5 niż do innych izoenzymów tej rodziny:⁴

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy obecne w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>5}
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych), co jest istotne klinicznie, gdyż PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>6}
• Wykazuje około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁷
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>8}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na wartości ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo. W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło 1,6/0,8 mm Hg, a w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Nie obserwowano również znaczącego wpływu na częstość akcji serca.⁹

Wpływ na widzenie

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) w teście Farnswortha-Munsella (100-kolorowy), co potwierdza niskie powinowactwo leku do enzymu PDE6 występującego w siatkówce oka. Doniesienia o zmianach w widzeniu barw w trakcie badań klinicznych były rzadkie (częstość <0,1%).<sup data-drug="Tadalafil SUN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (10

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ codziennego stosowania tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie z dawką 10 mg trwające 6 miesięcy
• Dwa badania z dawką 20 mg (jedno trwające 6 miesięcy, drugie 9 miesięcy)¹¹

W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie ilości i koncentracji plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Skuteczność tadalafilu stosowanego doraźnie w leczeniu zaburzeń erekcji była oceniana w trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 pacjentów ambulatoryjnych. Wykazano istotną statystycznie poprawę zdolności do uzyskania erekcji i odbycia udanego stosunku płciowego w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku. Co szczególnie istotne, efekt terapeutyczny pojawiał się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.¹³

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo), tadalafil istotnie poprawiał funkcje erekcyjne. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% w grupie tadalafilu (dawka 10 mg lub 20 mg dostosowywana według potrzeb pacjenta), w porównaniu z 17% w grupie placebo.¹⁴

Skuteczność tadalafilu w dawkowaniu codziennym

Przeprowadzono 3 badania kliniczne oceniające skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. W badaniach uczestniczyło 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii.¹⁵

Wyniki podstawowych badań oceniających skuteczność tadalafilu w dawkach 2,5 mg i 5 mg stosowanych codziennie przedstawiały się następująco:

W dwóch głównych badaniach oceniających skuteczność w populacjach ogólnych, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił odpowiednio 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg oraz 50% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% w grupach placebo.¹⁶

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 41% i 46% odpowiednio dla tadalafilu 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w grupie placebo.¹⁷

W większości wspomnianych badań uczestniczyli pacjenci, którzy wcześniej wykazywali prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie. W dodatkowym badaniu 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tadalafil 5 mg raz na dobę lub placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% dla tadalafilu i 52% dla placebo.¹⁸

Skuteczność w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) oceniano w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tej choroby. Poprawa mierzona za pomocą międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) była następująca:¹⁹

Co istotne, poprawa wyników w skali IPSS występowała już po pierwszym tygodniu leczenia.²⁰

W jednym z badań, w którym jako aktywny komparator stosowano tamsulozynę w dawce 0,4 mg, poprawa wyniku IPSS dla tadalafilu 5 mg, tamsulosyny i placebo wynosiła odpowiednio -6,3, -5,7 i -4,2.²¹

W jednym z badań oceniano jednoczesną poprawę w zakresie zaburzeń erekcji oraz objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjentów, u których współwystępowały oba te schorzenia. Poprawa funkcji erekcyjnej mierzona kwestionariuszem IIEF (Międzynarodowy Indeks Funkcji Erekcyjnej) oraz zmniejszenie nasilenia objawów BPH mierzone skalą IPSS wynosiły odpowiednio 6,5 i -6,1 dla tadalafilu 5 mg, w porównaniu z 1,8 i -3,8 dla placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 71,9% dla tadalafilu 5 mg i 48,3% dla placebo.²²

Długoterminową skuteczność tadalafilu w dawce 5 mg oceniano w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań, gdzie wykazano, że poprawa wyniku IPSS obserwowana po 12 tygodniach terapii utrzymywała się przez kolejny rok leczenia.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności terapeutycznej tadalafilu. Badanie miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo, prowadzony w trzech równoległych grupach, z udziałem 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.²⁴

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących:

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. codziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. codziennie
• Placebo²⁵

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który był pierwszorzędowym punktem końcowym badania. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów (m) w grupie placebo
• -64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs placebo)²⁶

Ponadto nie znaleziono żadnych dowodów skuteczności w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Ogólne wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²⁸