Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu przeprowadzono przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w przypadku niektórych badań zastosowano wyłącznie dawkę 10 mg, dlatego nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji podczas stosowania wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg/dobę) zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15%. Stosowanie większej dawki ketokonazolu (400 mg/dobę) skutkuje czterokrotnym zwiększeniem ekspozycji na tadalafil (20 mg) i wzrostem Cmax o 22%.²

Inhibitor proteazy – rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) dwukrotnie, nie powodując zmian Cmax. Inne inhibitory proteazy, jak sakwinawir, oraz inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, powinny być stosowane ostrożnie w połączeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, co potencjalnie wpływa na zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.³

Białka transportujące

Rola białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni wyjaśniona. Istnieje możliwość interakcji z innymi lekami na skutek hamowania funkcji białek transportujących.⁴

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu w dawce 10 mg. To zmniejszenie ekspozycji może obniżyć skuteczność tadalafilu, choć dokładny stopień tego obniżenia nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Wykazano w badaniach klinicznych, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu.⁶

W przypadku konieczności zastosowania azotanów w sytuacjach zagrażających życiu, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5-20 mg). Azotany należy wówczas podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim, monitorując parametry układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawkach 4 mg i 8 mg/dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do wystąpienia objawów, w tym omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

W badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich efektów po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednakże należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, zwiększając ją stopniowo.⁹

W badaniach farmakologicznych oceniano potencjał tadalafilu do nasilania działania hipotensyjnego leków przeciwnadciśnieniowych. Analizowano główne grupy tych produktów, w tym leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory ACE (enalapril), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) i leki blokujące receptory angiotensyny II (stosowane w różnych dawkach, w monoterapii i w połączeniach). Tadalafil (dawka 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z wymienionymi grupami leków.¹⁰

W innym badaniu klinicznym oceniano jednoczesne stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego zależały od stopnia jego kontroli przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem spadek był minimalny i podobny do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem obniżenie było większe, chociaż u większości nie wystąpiły objawy hipotensji.¹¹

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest zazwyczaj niewielkie i prawdopodobnie nieistotne klinicznie. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Niemniej jednak pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z lekami przeciwnadciśnieniowymi.¹²

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, nie wykazując przy tym korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹³

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak ze względu na brak formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁴

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym zaobserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy uwzględnić tę możliwość przy równoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁵

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało określone.¹⁶

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie zaobserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem.¹⁷

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.¹⁸

Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie wpływał na funkcje poznawcze modyfikowane przez alkohol.¹⁹

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil w klinicznie znaczący sposób wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁰

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) i nie wpływał na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.²¹

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększał spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²²

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²³

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem