Właściwości farmakokinetyczne tadalafilu

Tadalafil, będący składnikiem aktywnym produktu leczniczego Tadalafil Actavis (5 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, na który składają się procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Szczegółowe poznanie tych parametrów pozwala na optymalizację terapii i przewidywanie potencjalnych interakcji z innymi lekami.¹

Wchłanianie

Tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od momentu przyjęcia leku. Należy zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna tadalafilu po podaniu doustnym nie została dokładnie określona.²

Istotną właściwością tadalafilu jest brak wpływu pokarmu na farmakokinetykę tego związku. Zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania leku nie ulegają zmianie po spożyciu posiłku, co pozwala na przyjmowanie produktu niezależnie od pory posiłków. Co więcej, pora dnia, w której podawany jest lek (rano czy wieczorem), również nie ma istotnego klinicznie wpływu na parametry wchłaniania tadalafilu.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu tadalafil jest szeroko dystrybuowany w tkankach organizmu. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 63 litrów, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek. W stężeniach terapeutycznych, aż 94% tadalafilu w osoczu jest związane z białkami osocza. Warto podkreślić, że w przypadku zaburzeń czynności nerek, wiązanie z białkami nie ulega zmianie.⁴

Badania wykazały, że mniej niż 0,0005% podanej dawki leku pojawia się w nasieniu u zdrowych osób, co ma znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów planujących prokreację.⁵

Biotransformacja

Metabolizm tadalafilu zachodzi głównie w wątrobie, przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem obecnym w krwioobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Istotnym z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że metabolit ten wykazuje co najmniej 13 000 razy słabsze działanie na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) niż związek macierzysty. Z tego powodu, przy stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych, metabolit ten można uznać za nieaktywny farmakologicznie.⁶

Wydalanie

Tadalafil charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania. U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 2,5 l/godzinę, a średni okres półtrwania to 17,5 godziny. Lek jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przede wszystkim z kałem (około 61% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki).⁷

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych osób wykazuje liniowość w odniesieniu do dawki i czasu. W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg, ekspozycja (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny tadalafilu w osoczu jest osiągany w ciągu 5 dni przyjmowania leku raz na dobę.⁸

Warto podkreślić, że farmakokinetyka określona w ujęciu populacyjnym u pacjentów z zaburzeniami erekcji jest podobna do farmakokinetyki u osób bez tych zaburzeń.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) obserwuje się zmianę parametrów farmakokinetycznych tadalafilu. Klirens leku po podaniu doustnym jest mniejszy, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji (AUC) o 25% w porównaniu ze zdrowymi osobami w wieku od 19 do 45 lat. Niemniej jednak, ten związany z wiekiem efekt nie ma istotnego znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawkowania leku.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę tadalafilu. W badaniach klinicznych po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (od 5 do 20 mg) wykazano, że ekspozycja (AUC) na tadalafil była dwukrotnie większa w następujących przypadkach:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min)¹¹
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min)¹²
• U osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie¹³

U pacjentów poddawanych hemodializie, stężenie maksymalne (Cmax) było o 41% większe niż u zdrowych osób. Warto podkreślić, że hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu, co ma znaczenie przy planowaniu dawkowania u pacjentów dializowanych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tadalafilu zależy od stopnia upośledzenia funkcji tego narządu:

• U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh), ekspozycja na tadalafil (AUC) po podaniu dawki 10 mg jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób¹⁵
• W przypadku ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu¹⁶

Brak danych dotyczących podawania tadalafilu w schemacie raz na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu przed przepisaniem tadalafilu pacjentom z niewydolnością wątroby, lekarz powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka takiej terapii.¹⁷

Pacjenci chorzy na cukrzycę

Cukrzyca wpływa na farmakokinetykę tadalafilu, powodując zmniejszenie ekspozycji na lek. U pacjentów chorych na cukrzycę ekspozycja na tadalafil (AUC) była o około 19% mniejsza niż u zdrowych osób. Ta różnica w ekspozycji nie wymaga jednak modyfikacji dawki leku.¹⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kompleksowe badania przedkliniczne tadalafilu potwierdzają jego bezpieczeństwo. Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań, nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono następujące rodzaje badań:

• Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania¹⁹
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym²⁰
• Badania genotoksyczności²¹
• Badania potencjalnego działania rakotwórczego²²
• Badania toksycznego wpływu na reprodukcję²³

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach nie wykazano działania teratogennego, embriotoksycznego ani fetotoksycznego tadalafilu podawanego w dawkach do 1000 mg/kg/dobę. W przedurodzeniowych i pourodzeniowych badaniach rozwoju u szczurów, dawką, która nie powodowała zauważalnych efektów było 30 mg/kg/dobę.²⁴

U ciężarnych samic szczura, wartość AUC wyliczona dla niezwiązanego leku była około 18 razy większa niż wartość AUC u ludzi po dawce 20 mg.²⁵

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu tadalafilu na płodność. Nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców i samic szczurów.²⁶

Pewne zmiany obserwowano jednak u psów, które otrzymywały tadalafil codziennie przez 6 do 12 miesięcy w dawkach 25 mg/kg/dobę lub wyższych. W tych warunkach ekspozycja była co najmniej trzykrotnie większa (w zakresie od 3,7 do 18,6) niż obserwowana u ludzi po przyjęciu jednorazowej dawki 20 mg. U niektórych psów obserwowano zanik nabłonka kanalików nasiennych, co spowodowało zmniejszenie spermatogenezy.²⁷