Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu przeprowadzono głównie z zastosowaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy jednak podkreślić, że w przypadku niektórych badań ograniczających się do dawki 10 mg, nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tego leku¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450 mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę tadalafilu. Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Ketokonazol, będący selektywnym inhibitorem CYP3A4, w dawce 200 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15%. Przy wyższej dawce ketokonazolu (400 mg/dobę) ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrasta czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Rytonawir, będący inhibitorem proteazy (200 mg dwa razy na dobę), hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększając dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, gdyż mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, potencjalnie nasilając działania niepożądane³.

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane, co stwarza potencjalne ryzyko interakcji na poziomie transportu leków⁴.

Induktory cytochromu P450 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu w osoczu. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu w dawce 10 mg. Podobne działanie mogą wykazywać inne induktory CYP3A4, w tym fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, prowadząc do zmniejszenia skuteczności tadalafilu, choć stopień tego zmniejszenia nie jest dokładnie określony⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany: Tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) wykazuje zdolność do nasilania hipotensyjnego działania azotanów. Dlatego stosowanie produktu Tadalafil Actavis jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że ta interakcja utrzymuje się ponad 24 godziny i nie jest wykrywalna po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać najwcześniej po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg), wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim i z monitorowaniem czynności układu krążenia⁶.

Leki przeciwnadciśnieniowe: Tadalafil może nasilać działanie hipotensyjne leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego stosowania z doksazosyną (4 mg lub 8 mg na dobę), gdyż tadalafil (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne, a efekt ten może utrzymywać się przez co najmniej 12 godzin i prowadzić do omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków⁷.

W przypadku stosowania innych leków blokujących receptory α-adrenergiczne (alfuzosyna, tamsulozyna) w skojarzeniu z tadalafilem, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być mniejsze, jednak wciąż zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać⁸.

W badaniach farmakologicznych oceniano wpływ tadalafilu na właściwości hipotensyjne różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków blokujących kanały wapniowe (amlodypina), inhibitorów ACE (enalapril), leków β-adrenolitycznych (metoprolol), tiazydowych leków moczopędnych (bendrofluazyd) oraz leków blokujących receptory angiotensyny II. Tadalafil (10 mg lub 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z tymi grupami leków⁹.

U pacjentów stosujących wiele leków przeciwnadciśnieniowych, wpływ tadalafilu na obniżenie ciśnienia krwi zależy od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie jest minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast przy słabej kontroli ciśnienia spadek może być większy, jednak u większości pacjentów nie towarzyszą mu objawy hipotensji¹⁰.

Tadalafil w dawce 20 mg może obniżać ciśnienie tętnicze u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, jednak efekt ten (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest zazwyczaj niewielki i prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego. Pacjentów należy jednak poinformować o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹¹.

Riocyguat: Jednoczesne stosowanie tadalafilu z riocyguatem jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy równoczesnym podawaniu inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, z riocyguatem. Mimo że w badaniach nie zaobserwowano korzystnych efektów klinicznych takiego skojarzenia, połączenie tych leków stwarza ryzyko niebezpiecznego spadku ciśnienia tętniczego¹².

Inhibitory 5-alfa-reduktazy: W badaniu klinicznym porównującym jednoczesne stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) wobec finasterydu (5 mg) z placebo w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak ze względu na brak dedykowanych badań interakcji lekowych oceniających wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹³.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina): W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (o 3,5 uderzeń na minutę). Mimo że efekt ten jest niewielki i prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego, należy go uwzględnić przy równoczesnym stosowaniu tych leków¹⁴.

Etynyloestradiol i terbutalina: Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można oczekiwać przy doustnym podaniu terbutaliny, choć kliniczne znaczenie tego efektu nie zostało określone¹⁵.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450: Nie należy oczekiwać, aby tadalafil wykazywał klinicznie istotny wpływ na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19¹⁶.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna): Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny będących substratami CYP2C9. Ponadto tadalafil nie wpływa na zmiany czasu protrombinowego wywoływane przez warfarynę¹⁷.

Kwas acetylosalicylowy: Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez kwas acetylosalicylowy¹⁸.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze: Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, co należy uwzględnić w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków¹⁹.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go z alkoholem. Sposób spożycia alkoholu w badaniach (na czczo, bez przyjmowania pokarmu przez kolejne 2 godziny) został zaplanowany tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie²⁰.

Tadalafil (20 mg) nie nasila średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne. Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) niedociśnienie nie występowało, a zawroty głowy pojawiały się z częstością podobną jak po spożyciu samego alkoholu²¹.

Tadalafil (10 mg) nie nasila wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²².

Tabela interakcji