Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek urologiczny stosowany w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08), wykazuje złożony mechanizm działania farmakodynamicznego, który warunkuje jego skuteczność kliniczną zarówno w leczeniu zaburzeń erekcji, jak i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm jego działania opiera się na zahamowaniu aktywności enzymu PDE5, co w konsekwencji, podczas stymulacji seksualnej, prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Wzmożona koncentracja cGMP wywołuje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co ostatecznie prowadzi do erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil pozostaje nieaktywny bez stymulacji seksualnej.²

Działanie farmakologiczne tadalafilu obejmuje również wpływ na mięśnie gładkie gruczołu krokowego, pęcherza moczowego oraz naczyń doprowadzających krew do tych narządów. Relaksacja mięśni gładkich naczyń prowadzi do zwiększenia przepływu krwi, co może wyjaśniać mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Dodatkowo, mechanizm działania tadalafilu może być uzupełniany przez hamowanie aktywności nerwu doprowadzającego do pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Substancja ta działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na fosfodiesterazy typu 1, 2 i 4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobnie silną selektywność tadalafil wykazuje wobec PDE5 w porównaniu z PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych), co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}

Szczególnie istotna jest również różnica w sile działania tadalafilu na PDE5 w porównaniu z PDE6 (około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5), co ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku, gdyż PDE6 jest enzymem znajdującym się w siatkówce oka i odpowiedzialnym za odbieranie bodźców świetlnych. Dodatkowo tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Przeprowadzono szereg badań klinicznych potwierdzających skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji. W trzech badaniach z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia zdolność do uzyskania erekcji i możliwość odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia leku. Co więcej, udowodniono, że zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji pozwalającej na odbycie satysfakcjonującego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁶

W trzech badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 853 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnej etiologii, wieku (21-85 lat) i pochodzeniu etnicznym, oceniano skuteczność tadalafilu w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg przyjmowanych raz na dobę. W dwóch podstawowych badaniach udane próby współżycia zgłosiło 57% i 67% pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 5 mg, w porównaniu z 31% i 37% pacjentów w grupie placebo. W grupie otrzymującej tadalafil w dawce 2,5 mg odsetek ten wynosił 50%.⁷

U pacjentów, którzy nie stosowali wcześniej inhibitorów PDE5, również potwierdzono skuteczność tadalafilu. W badaniu obejmującym 217 takich pacjentów, którzy otrzymywali tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub placebo, średni odsetek udanych stosunków płciowych wynosił 68% w grupie leczonej tadalafilem w porównaniu z 52% w grupie placebo.⁸

Szczególną grupę pacjentów z zaburzeniami erekcji stanowią osoby z uszkodzeniami rdzenia kręgowego. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 takich pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo) wykazano, że tadalafil istotnie poprawiał funkcje erekcyjne. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo jedynie 17%.⁹

Skuteczność w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) potwierdzono w czterech badaniach klinicznych trwających 12 tygodni z udziałem ponad 1500 pacjentów. Poprawę objawów mierzono za pomocą międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS). Poprawa wyników w skali IPSS po zastosowaniu tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3, podczas gdy w grupach placebo odpowiednio -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2. Co istotne, poprawa w skali IPSS obserwowana była już po pierwszym tygodniu leczenia.¹⁰

W jednym z badań, w którym jako aktywny komparator zastosowano tamsulozynę w dawce 0,4 mg, poprawa wyniku w skali IPSS dla tadalafilu w dawce 5 mg, tamsulozy i placebo wynosiła odpowiednio -6,3, -5,7 i -4,2, co wskazuje na porównywalną skuteczność tadalafilu i tamsulozy oraz przewagę obu leków nad placebo.¹¹

W przypadku pacjentów, u których jednocześnie występują zaburzenia erekcji i łagodny rozrost gruczołu krokowego, tadalafil wykazuje podwójną skuteczność. W badaniu oceniającym oba te schorzenia, poprawa erekcji mierzona za pomocą kwestionariusza IIEF (International Index of Erectile Function) oraz zmniejszenie nasilenia objawów BPH mierzone w skali IPSS wynosiły odpowiednio 6,5 i -6,1 dla tadalafilu w dawce 5 mg, wobec 1,8 i -3,8 dla placebo. Dodatkowo średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 71,9% w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 5 mg, a 48,3% w grupie placebo.¹²

Długotrwała skuteczność tadalafilu w leczeniu BPH została potwierdzona w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań, gdzie wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.¹³

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i wzrok

Tadalafil podawany zdrowym ochotnikom, w porównaniu z placebo, nie wykazywał istotnego wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, a w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Również częstość akcji serca nie ulegała istotnym zmianom.¹⁴

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) podczas stosowania 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 znajdującego się w siatkówce oka. W badaniach klinicznych przypadki zaburzeń widzenia barw były rzadkie (występowały u mniej niż 0,1% pacjentów).<sup data-drug="Tadalafil Actavis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha -Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (15

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania u mężczyzn oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę:

• jedno 6-miesięczne badanie tadalafilu w dawce 10 mg,
• jedno 6-miesięczne badanie tadalafilu w dawce 20 mg,
• jedno 9-miesięczne badanie tadalafilu w dawce 20 mg.

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Nie stwierdzono wpływu tadalafilu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w tej populacji. Badanie miało konstrukcję randomizowaną, kontrolowaną placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech równoległych grupach z zastosowaniem tadalafilu. Wzięło w nim udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. lub placebo przez 48 tygodni.¹⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej – średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła -51,0 metrów (m) w grupie placebo, w porównaniu z -64,7 m w grupie przyjmującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307) i -59,1 m w grupie przyjmującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538). Również w analizach wtórnych nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu w tej populacji.¹⁸

Całościowa ocena bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy wykazała profil bezpieczeństwa zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz z przewidywanymi działaniami niepożądanymi w tej populacji.¹⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²⁰