Właściwości farmakokinetyczne leku Symquel XR

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Symquel XR (kwetiapina w postaci fumaranu), z uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz zachowania farmakokinetycznego w specjalnych grupach pacjentów. Symquel XR jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg.¹

Proces wchłaniania

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu produktu Symquel XR maksymalne stężenie kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach (Tmax). W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molarne norkwetiapiny wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny do dawek, nawet przy wysokich dawkach sięgających 800 mg podawanych raz na dobę. Porównując parametry farmakokinetyczne, powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla Symquel XR podawanego raz na dobę jest porównywalna z AUC dla takiej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę. Należy jednak zauważyć, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym przy stosowaniu formy o przedłużonym uwalnianiu. Dodatkowo, pole pod krzywą AUC dla norkwetiapiny jest o 18% mniejsze w przypadku produktu Symquel XR w porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały, że posiłki bogate w tłuszcze mają istotny statystycznie wpływ na parametry farmakokinetyczne Symquel XR. Pokarm wysokotłuszczowy powoduje zwiększenie Cmax o 50% oraz AUC o 20%. Dla porównania, lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na te parametry. Z tego względu zaleca się, aby produkt Symquel XR przyjmować raz na dobę bez pokarmu.⁴

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 83% podanej dawki leku ulega związaniu z białkami. Ten parametr ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie i może wpływać na potencjalne interakcje z innymi lekami konkurującymi o miejsca wiązania na białkach.⁵

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny stwierdzono, że mniej niż 5% związków macierzystych jest wydalanych z moczem i kałem w postaci niezmienionej, co potwierdza znaczny stopień metabolizowania leku.⁶

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina, będąca aktywnym metabolitem kwetiapiny, również jest metabolizowana i eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że kwetiapina i jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami ludzkiego cytochromu P450 (izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4). Hamowanie aktywności cytochromu CYP w warunkach in vitro występuje wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających (5-50-krotnie) stężenia terapeutyczne obserwowane u ludzi przy dawkach 300-800 mg na dobę.⁷

W oparciu o powyższe wyniki badań in vitro uważa się za mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Badania na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może indukcję enzymów cytochromu P450, jednakże w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi średnio około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. W procesie wydalania leku z organizmu, około 73% znakowanego radioaktywnie leku jest wydalane z moczem, a 21% z kałem. Tylko mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodzi z niezmienionego leku, co potwierdza znaczny stopień metabolizmu. Średnia wartość molarna wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic między kobietami a mężczyznami.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens kwetiapiny w tej grupie wiekowej jest zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat. Ta różnica ma znaczenie kliniczne i może wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Należy jednak zauważyć, że poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje, że u większości osób z niewydolnością nerek modyfikacja dawkowania może nie być konieczna.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest metabolizowana głównie w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności tego narządu można się spodziewać zwiększonego stężenia leku w osoczu. W związku z tym, w tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹³

Dzieci i młodzież

Analiza danych z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 młodych pacjentów przyjmujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny (w formie o natychmiastowym uwalnianiu) dwa razy na dobę wykazała pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do dorosłych. W stanie stacjonarnym, przy stałym dawkowaniu, stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było generalnie podobne do obserwowanego u dorosłych, chociaż Cmax u dzieci znajdowało się w górnej granicy wartości obserwowanych u dorosłych.¹⁴

Co istotne, wartości AUC i Cmax dla aktywnego metabolitu norkwetiapiny były znacząco wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi:

• U dzieci w wieku 10-12 lat: AUC większe o około 62%, Cmax większe o około 49%
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: AUC większe o około 28%, Cmax większe o około 14%

¹⁵

Należy podkreślić, że nie ma dostępnych informacji na temat stosowania produktu leczniczego Symquel XR (forma o przedłużonym uwalnianiu) u dzieci i młodzieży.¹⁶

Tabela właściwości farmakokinetycznych Symquel XR