Właściwości farmakokinetyczne leku Symfaxin ER – charakterystyka ogólna

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Symfaxin ER, podlega intensywnemu metabolizmowi, w wyniku którego powstaje głównie aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5 ± 2 godziny, natomiast dla jej aktywnego metabolitu ODV jest to 11 ± 2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i ODV wykazują kinetykę liniową w przedziale dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę. Stan stacjonarny stężeń obu substancji w osoczu jest osiągany po 3 dniach regularnego, doustnego podawania produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania, sięgającym co najmniej 92% pojedynczej dawki postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Całkowita biodostępność leku waha się między 40% a 45%, co wynika z metabolizmu ogólnoustrojowego, któremu podlega substancja czynna. W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu (Symfaxin ER), maksymalne stężenie w osoczu wenlafaksyny osiągane jest po około 5,5 godzinach, natomiast dla jej aktywnego metabolitu ODV po około 9 godzinach. Jest to znacząca różnica w porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu, gdzie maksymalne stężenia osiągane są odpowiednio po 2 i 3 godzinach. Warto podkreślić, że mimo wolniejszego wchłaniania z postaci o przedłużonym uwalnianiu, całkowity stopień wchłaniania jest identyczny jak w przypadku formy o natychmiastowym uwalnianiu. Istotną informacją kliniczną jest również fakt, że spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.²

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi odpowiednio 27% i 30% w zakresie stężeń terapeutycznych. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym, określona po podaniu dożylnym, wynosi 4,4 ± 1,6 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek organizmu.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana do aktywnego metabolitu ODV, zachodząca przy udziale izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450. Drugim, pobocznym szlakiem metabolicznym jest przemiana do mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny, katalizowana przez izoenzym CYP3A4. Warto podkreślić, że wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące w stosunku do CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. W ciągu 48 godzin od podania, około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących formach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne, poboczne nieaktywne metabolity

Średni klirens osoczowy wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3 ± 0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV wartość ta wynosi 0,4 ± 0,2 l/h/kg.⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie wpływają w istotny sposób na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny oraz jej aktywnego metabolitu ODV. Oznacza to, że u pacjentów w różnym wieku oraz niezależnie od płci, można stosować standardowe schematy dawkowania bez konieczności modyfikacji dawki.⁶

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Farmakokinetyka wenlafaksyny wykazuje zmienność międzyosobniczą związaną z genetycznym polimorfizmem izoenzymu CYP2D6. U osób charakteryzujących się powolnym metabolizmem (PM – poor metabolizers) za pośrednictwem CYP2D6, stężenia wenlafaksyny w osoczu są wyższe niż u pacjentów o szybkim metabolizmie (EM – extensive metabolizers). Jednakże całkowita ekspozycja na wenlafaksynę i ODV, wyrażona jako pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC), jest zbliżona w obu grupach. Z tego powodu, zarówno u osób z szybkim, jak i powolnym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6, stosuje się identyczny schemat dawkowania wenlafaksyny.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu. U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby stwierdza się wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Dodatkowo, po podaniu doustnym obserwuje się zmniejszenie klirensu obu związków. Należy zaznaczyć, że w tej grupie pacjentów występuje znaczna zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych. Dane dotyczące farmakokinetyki wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów poddawanych dializoterapii obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i jej metabolitu:

• Okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji ulega wydłużeniu o około 180%
• Klirens wenlafaksyny zmniejsza się o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Okres półtrwania ODV w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%
• Klirens ODV ulega zmniejszeniu o około 56%

W związku z powyższymi zmianami parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.⁹

Podsumowując, właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV charakteryzują się znaczną zmiennością w zależności od indywidualnych cech pacjenta oraz jego stanu klinicznego. Szczególnie istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych występują u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz nerek, co implikuje konieczność dostosowania dawkowania w tych grupach chorych. Natomiast czynniki takie jak wiek, płeć czy polimorfizm genetyczny CYP2D6 nie wymagają modyfikacji standardowego schematu dawkowania.¹⁰