Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib MSN 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotną obserwacją jest fakt, że profil farmakokinetyczny leku wykazuje podobieństwo zarówno u pacjentów z różnymi typami guzów litych, jak i u zdrowych ochotników, co wskazuje na przewidywalny charakter farmakokinetyki sunitynibu niezależnie od badanej populacji.¹

Liniowa farmakokinetyka i kumulacja

Sunitynib charakteryzuje się liniowym profilem farmakokinetycznym w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Wielokrotne podawanie leku prowadzi do jego znaczącej kumulacji, gdzie stężenie sunitynibu wzrasta 3-4-krotnie, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu aż 7-10-krotnie. Stan stacjonarny dla sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu osiągany jest w okresie od 10 do 14 dni terapii. W tym czasie łączne stężenie osoczowe obydwu związków wynosi 62,9-101 ng/ml, co stanowi poziom efektywny terapeutycznie, hamujący fosforylację receptorów in vitro oraz prowadzący do zatrzymania lub redukcji wzrostu guzów w warunkach in vivo, co potwierdzono w badaniach przedklinicznych. Warto podkreślić, że podstawowy czynny metabolit sunitynibu odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek, co wskazuje na jego istotny udział w działaniu terapeutycznym.²

Istotne jest również, że nie obserwuje się znaczących zmian właściwości farmakokinetycznych sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów terapeutycznych, co wskazuje na stabilny profil farmakokinetyczny leku podczas długotrwałego stosowania.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest osiągane po upływie 6-12 godzin od momentu przyjęcia dawki. Istotną klinicznie informacją jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co daje większą elastyczność w stosowaniu leku względem posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit wiążą się w wysokim stopniu z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu wynosi 2230 l, co jest wartością wyjątkowo wysoką i świadczy o znacznej penetracji leku do tkanek, co ma istotne znaczenie dla jego działania przeciwnowotworowego.⁵

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Ten sam izoenzym katalizuje proces powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym, również przy udziale CYP3A4. Znaczenie kliniczne ma fakt, że jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 może istotnie wpłynąć na stężenie leku w osoczu, dlatego takich połączeń należy unikać.⁶

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem obliczonych wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) stwierdzono, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez wymienione enzymy.⁷

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), natomiast wydalanie nerkowe stanowi mniejszą drogę eliminacji – 16% dawki leku jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej i jako metabolity. Analiza jakościowa wykazała, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi we wszystkich badanych próbkach biologicznych – odpowiadały za 91,5% radioaktywności w osoczu, 86,4% w moczu i 73,8% w kale. Pozostałe metabolity leku identyfikowano głównie w moczu i kale, natomiast w osoczu występowały w ilościach niewykrywalnych.⁸

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest znacznie dłuższy i mieści się w zakresie 80-110 godzin.⁹

Interakcje z inhibitorami BCRP

W badaniach in vitro wykazano, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. Wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne I/II fazy (A6181038) oceniające bezpieczeństwo i tolerancję, a także ustalające maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem (który jest inhibitorem BCRP) u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) nie wykazało klinicznie istotnego wpływu jednoczesnego stosowania tych leków na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹⁰

W badaniu uczestniczyły dwie kohorty pacjentów: kohorta nr 1 (n=4) otrzymująca sunitynib w dawce 37,5 mg/dobę oraz kohorta nr 2 (n=7) otrzymująca 50 mg/dobę w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy. Gefitynib podawano w dawce 250 mg na dobę. Chociaż zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji międzylekowych, należy podkreślić, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (n=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki te wymagają ostrożnej interpretacji.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, oceniono farmakokinetykę leku u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu. Całkowity wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był porównywalny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹²

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Warto podkreślić, że z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczano osoby z aktywnością ALT lub AST przekraczającą 2,5-krotnie górną granicę normy (ULN), lub powyżej 5,0-krotności ULN, w przypadku gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby. ^{2,5 x górną granicę normy (ang. upper limit of normal, ULN), lub > 5,0 x ULN, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.”>13}

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest zależny od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie 42-347 ml/min, co sugeruje, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę leku. Potwierdzono to w badaniu, w którym ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>14

Interesujące dane uzyskano dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane podczas hemodializy, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni wyjaśniony.¹⁵

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁶

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica, choć znacząca z punktu widzenia farmakokinetyki, nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej leku zależnie od płci pacjenta.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliska przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano modelowanie krokowe zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁸

Analiza wykazała, że spośród badanych parametrów związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek miał znaczący wpływ na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy był pacjent pediatryczny, tym mniejszy był pozorny klirens leku. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza była powierzchnia ciała, tym mniejszy był klirens metabolitu.¹⁹

Kolejna zintegrowana populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem pacjentów z guzami litymi i 1 badanie z pacjentami z GIST) wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁰

Na podstawie tych analiz prognozuje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży powinno zapewnić porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng•h/ml).²¹

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (określona na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę stopniowo zwiększano – najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (przy zachowaniu ograniczenia całkowitej dawki do maksymalnie 50 mg/dobę), dostosowując ją indywidualnie w zależności od tolerancji i bezpieczeństwa terapii u konkretnego pacjenta.²²

Dodatkowo, dane z publikacji naukowych wskazują, że u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa wahała się od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (zawsze z zachowaniem ograniczenia całkowitej dawki do 50 mg na dobę).²³