Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib MSN 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib MSN

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu obejmowały wielokierunkową ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które wpływa sunitynib przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji. Głównymi narządami, w których obserwowano zmiany toksyczne były:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowo obserwowano inne istotne efekty działania sunitynibu, takie jak: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) zostały uznane za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Istotną obserwacją jest fakt, że większość tych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w okresie od 2 do 6 tygodni po zakończeniu leczenia.³

Potencjał genotoksyczny

Ocena genotoksyczności sunitynibu przeprowadzona została w testach in vitro i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁴

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w testach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w badaniach na szpiku kostnym szczurów in vivo

Należy zaznaczyć, że główny czynny metabolit sunitynibu nie został oceniony pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego.⁵

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w kilku badaniach na różnych modelach zwierzęcych:⁶

Badania na myszach transgenicznych rasH2

W miesięcznym badaniu określającym zakres dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły u myszy transgenicznych rasH2, obserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).⁷

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości, przeprowadzonym również na myszach transgenicznych rasH2, po codziennym podaniu doustnym dawek 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów. Przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową – RDD) stwierdzono:⁸

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, którym podawano dawki 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach z następującą po nich 7-dniową przerwą, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD).”>9}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i przy dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycje odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większe niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka przy dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)

Istotny jest fakt, że nie ustalono znaczenia dla ludzi nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku w kontekście rozrodczości.¹¹

Wpływ na płodność

W standardowych badaniach wpływu na rozród u szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano:¹²

• Wpływ na płodność samic szczurów i małp:
  • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• Wpływ na płodność samców szczurów przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:
  • Zanik kanalików jądrowych
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na embriony i płody

W badaniach na szczurach stwierdzono śmiertelność zarodków i płodów przy ekspozycji 5,5 razy większej niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, przejawiającą się jako:¹³

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększona liczba resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowita utrata miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

U królików, przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, obserwowano:¹⁴

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Zmiany rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 5,5 razy większa niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi) prowadziło do wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych/lędźwiowych.¹⁵

U królików wpływ leku na rozwój obejmował:¹⁶

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania pre- i postnatalne

W prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:¹⁷

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi przy dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród przy dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)

Powyższe wyniki badań przedklinicznych wskazują na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u ludzi, szczególnie w kontekście wpływu na układ rozrodczy, rozwój embrionalny i płodowy. Dane te są niezwykle istotne przy określaniu bezpieczeństwa stosowania leku u określonych grup pacjentów, zwłaszcza u kobiet w ciąży lub planujących ciążę.¹⁸