Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sunitinib MSN

Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy zapoznać się z poniższymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta. Dokładna analiza ryzyka i potencjalnych korzyści powinna poprzedzać decyzję o włączeniu leku.¹

Interakcje lekowe istotne klinicznie

Należy szczególnie unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu i obniżenia skuteczności terapii. Podobnie, należy wystrzegać się łączenia sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ takie połączenie może skutkować zwiększeniem stężenia sunitynibu w osoczu i nasileniem działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W trakcie terapii sunitynibem pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zmian skórnych. Do najczęstszych objawów dermatologicznych należą:

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość skóry
• Zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na dłoniach i podeszwach stóp

Wymienione reakcje zwykle są odwracalne i nie wymagają przerwania leczenia. Jednakże odnotowano również występowanie ciężkich powikłań skórnych, takich jak piodermia zgorzelinowa, rumień wielopostaciowy (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.³

Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać terapii. Jednakże w niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Powikłania krwotoczne mogą obejmować krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁵

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne. Krwotok z nosa jest najczęstszym krwotocznym działaniem niepożądanym, występującym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których rozwinęły się powikłania krwotoczne. Większość krwotoków z nosa nie stanowi poważnego zagrożenia, jednak zdarzają się przypadki ciężkie.⁶

Szczególnie niebezpieczne są krwotoki z guza, czasami związane z martwicą nowotworu. Mogą one wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego i zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, niektóre zakończone zgonem, u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (MRCC), nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i rakiem płuc leczonych sunitynibem.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol). Tacy pacjenci powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego podczas stosowania sunitynibu to:

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia powyższych objawów zaleca się leczenie wspomagające obejmujące stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym perforację przewodu pokarmowego, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze i odpowiednio leczyć pacjentów z nadciśnieniem.¹²

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu wiąże się z ryzykiem zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Obserwuje się również przypadki niedokrwistości, zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. Chociaż te zdarzenia są zwykle odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia, raportowano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością oraz zakażenia w przebiegu neutropenii.¹³

U wszystkich pacjentów zaleca się oznaczenie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia sunitynibem.¹⁴

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano szereg poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Badania wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii wywołanej sunitynibem poza działaniem samego leku.¹⁵

U pacjentów z ryzykiem lub historią zdarzeń sercowo-naczyniowych sunitynib należy stosować ostrożnie. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej/obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF), udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny lub zator tętnicy płucnej.¹⁶

Lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed zastosowaniem sunitynibu. Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów CHF. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii oraz okresowo w trakcie leczenia.¹⁷

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów CHF, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, również należy rozważyć przerwanie leczenia sunitynibem i/lub zmniejszenie dawki.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.¹⁹

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z:

• Wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Bradykardią
• Zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu i nasilać ryzyko wydłużenia odstępu QT.²⁰

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki:

• Żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²¹
• Tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE), czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi takimi zdarzeniami były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z ATE, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należą: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²²

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²³

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W przypadku wystąpienia objawów takich jak niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, objawy neurologiczne o charakterze zmiennym, zaburzenia czynności nerek oraz gorączka, należy rozważyć możliwość rozwoju mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS). Stany te mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²⁴

U pacjentów, u których rozwinie się TMA, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów TMA.²⁵

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z rozpoznaną niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy powinni otrzymać standardowe leczenie endokrynologiczne przed włączeniem sunitynibu.²⁶

W trakcie terapii sunitynibem należy regularnie kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na dysfunkcję tarczycy należy wykonywać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.²⁷

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁸

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych – lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.²⁹

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³⁰

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Rzadko (u <1% pacjentów z guzami litymi) zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem.³¹

Zaleca się kontrolowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [ALT] i asparaginianowej [AST] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³²

Zaburzenia czynności nerek

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³³

Do czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym (RCC), należą:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Należy zauważyć, że bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.³⁴

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁵

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są ograniczone informacje na temat kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁶

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na proces gojenia ran.³⁷

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się ostrożność i czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużej interwencji chirurgicznej powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny rekonwalescencji po zabiegu.³⁸

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ). Większość przypadków odnotowano u pacjentów, którzy wcześniej lub jednocześnie przyjmowali dożylnie bisfosfoniany, dla których ONJ stanowi znane ryzyko.³⁹

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne również stanowią znany czynnik ryzyka rozwoju ONJ.⁴⁰

Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem zaleca się:

• Przeprowadzenie badania stomatologicznego
• Wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych
• Unikanie inwazyjnych procedur dentystycznych u pacjentów przyjmujących dożylnie bisfosfoniany

Powyższe środki pozwalają zminimalizować ryzyko wystąpienia ONJ.⁴¹

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu należy przerwać i wdrożyć standardowe postępowanie medyczne.⁴²

Drgawki i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami oraz objawami wskazującymi na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację leczenia.⁴³

Zespół rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do czynników ryzyka TLS należą:

• Duża wielkość guza
• Przewlekła niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. Warto rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki TLS.⁴⁴

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem. Odnotowano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁴⁵

U pacjentów, u których rozwinie się martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁶

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, czasem klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii zaleca się tymczasowe przerwanie podawania sunitynibu.⁴⁷

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie monitorować stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁴⁸

Zawartość sodu w produkcie

Produkt leczniczy Sunitinib MSN zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁹