Właściwości farmakodynamiczne
Sunitinib MSN 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC: L01EX01. Lek ten wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie aktywności różnych receptorów kinazy tyrozynowej, które odgrywają kluczową rolę w procesach onkogenezy.¹

Mechanizm działania

Sunitynib charakteryzuje się zdolnością do hamowania licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które uczestniczą w trzech kluczowych procesach onkologicznych: wzroście nowotworów, neoangiogenezie oraz rozsiewie choroby nowotworowej z przerzutami. Badania identyfikacyjne potwierdziły, że sunitynib jest inhibitorem następujących receptorów:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – uczestniczą w proliferacji komórek nowotworowych i rekrutacji komórek zrębu
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe w procesie angiogenezy nowotworowej
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT) – istotne w patogenezie nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – związana z rozwojem białaczek
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – zaangażowane w rekrutację makrofagów związanych z nowotworem
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z patogenezą niektórych typów nowotworów tarczycy

Istotnym aspektem farmakodynamiki sunitynibu jest fakt, że jego podstawowy metabolit wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych działanie podobne do związku macierzystego, co przyczynia się do utrzymania efektu terapeutycznego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna oraz profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych obejmujących kilka typów nowotworów:⁴

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) oporne na imatynib lub u pacjentów nietolerujących imatynibu
• Przerzutowy rak nerkowokomórkowy (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Ocena skuteczności terapeutycznej sunitynibu opierała się na różnych parametrach w zależności od typu nowotworu:⁵

• W przypadku GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
• W przypadku MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS)

Skuteczność w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Badania kliniczne sunitynibu w terapii GIST obejmowały pacjentów, u których doszło do niepowodzenia leczenia imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji. Przeprowadzono dwa kluczowe badania kliniczne w tej populacji pacjentów.⁶

Pierwsze badanie miało charakter otwarty i zakładało zwiększanie dawkowania u pacjentów po niepowodzeniu leczenia imatynibem. Mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu stosowanej uprzednio wynosiła 800 mg. Do badania włączono 97 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w różnych schematach dawkowania. Spośród nich 55 pacjentów otrzymywało rekomendowaną dawkę 50 mg według schematu 4/2 (4 tygodnie leczenia/2 tygodnie przerwy). W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).⁷

Drugie badanie było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III. Uczestniczyli w nim pacjenci z GIST nietolerujący imatynibu lub z progresją choroby podczas leczenia imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej wynosiła 800 mg). W badaniu tym 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących sunitynib w dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu. Finalnie 207 pacjentów otrzymywało sunitynib, a 105 pacjentów placebo.⁸

W tym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza. Zaplanowana z góry analiza okresowa wykazała, że mediana TTP w grupie przyjmującej sunitynib wynosiła 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza i 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej. Wartości te były istotnie statystycznie dłuższe w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, w której TTP wynosił odpowiednio 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza i 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji.⁹

Ponadto, analiza wykazała istotną statystycznie różnicę w przeżyciu całkowitym (OS) na korzyść sunitynibu. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831), co oznacza, że ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących placebo było dwukrotnie wyższe w porównaniu do pacjentów leczonych sunitynibem.¹⁰

Ze względu na wyraźnie pozytywne wyniki w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione. Pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Łącznie, w fazie otwartej badania sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo.¹¹

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas wcześniejszej analizy okresowej, co dodatkowo uwiarygodnia skuteczność terapeutyczną sunitynibu w leczeniu GIST.¹²