Właściwości farmakodynamiczne leku Sunitinib G.L. Pharma

Sunitynib G.L. Pharma należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: L01EX01, obejmującej leki przeciwnowotworowe, które działają jako inhibitory kinazy białkowej. Jest to lek o złożonym mechanizmie działania, który wpływa na wiele procesów związanych z rozwojem choroby nowotworowej.¹

Mechanizm działania

Sunitynib charakteryzuje się wielokierunkowym mechanizmem działania, hamując liczne receptory kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach patologicznych związanych z nowotworem. Lek ten wpływa na trzy główne procesy rozwoju choroby nowotworowej:

• Wzrost guza
• Neoangiogenezę (tworzenie nowych naczyń krwionośnych)
• Rozsiew choroby nowotworowej z przerzutami

²

W badaniach zidentyfikowano, że sunitynib działa jako inhibitor szeregu receptorów, w tym:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3)
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

³

Na podstawie testów biochemicznych i komórkowych ustalono, że podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje działanie farmakologiczne zbliżone do związku macierzystego, co potwierdza efektywność leku w organizmie.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa sunitynibu został udokumentowany w badaniach obejmujących trzy główne grupy pacjentów:

• Pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornymi na imatynib lub nietolerujący tego leku
• Pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
• Pacjenci z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

⁵

Parametry oceny skuteczności klinicznej

W zależności od typu nowotworu, skuteczność leczenia sunitynibem oceniano przy użyciu różnych parametrów klinicznych:

• W przypadku nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP, time to tumour progression) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS, progression free survival) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR, objective response rates) zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET) – przeżycie bez progresji choroby

⁶

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność kliniczną sunitynibu w leczeniu GIST oceniano w kilku badaniach klinicznych:

Badanie wstępne z eskalacją dawki

Przeprowadzono wstępne otwarte badanie z eskalacją dawki u pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (z medianą maksymalnej dawki dobowej na poziomie 800 mg). Niepowodzenie leczenia wynikało z oporności na lek lub nietolerancji. Do badania włączono 97 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib według różnych schematów dawkowania, przy czym 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg w schemacie: 4 tygodnie leczenia/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).⁷

W tym badaniu wstępnym mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu wynosiła 34,0 tygodnie (95% przedział ufności: 22,0–46,0), co wskazuje na klinicznie istotną skuteczność leku.⁸

Randomizowane badanie fazy III

Przeprowadzono również randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III, obejmujące pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby podczas terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg). W badaniu tym 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących:

• Sunitynib w dawce 50 mg (207 pacjentów)
• Placebo (105 pacjentów)

Lek lub placebo podawano doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2, aż do momentu wystąpienia progresji choroby lub przerwania udziału w badaniu z innego powodu.⁹

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza. Wyniki analizy okresowej wykazały, że mediana TTP w grupie sunitynibu była znacząco dłuższa niż w grupie placebo:

• Ocena badacza: 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) dla sunitynibu vs. 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) dla placebo
• Ocena niezależnej komisji weryfikującej: 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) dla sunitynibu vs. 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) dla placebo

¹⁰

Analiza wykazała również statystycznie istotną różnicę w przeżywalności całkowitej (OS) na korzyść sunitynibu, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących placebo było dwukrotnie wyższe w porównaniu do pacjentów leczonych sunitynibem, co jednoznacznie wskazuje na istotną klinicznie korzyść z terapii sunitynibem.¹¹

Ze względu na wyraźnie pozytywne wyniki w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa w analizie okresowej, badanie zostało odślepione zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB). Pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Ogółem, w fazie otwartej sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli w grupie placebo.¹²