Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Co istotne, parametry farmakokinetyczne okazały się podobne we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów z różnymi typami guzów litych, jak i u zdrowych ochotników.¹

Zależność farmakokinetyki od dawki i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność dawka-ekspozycja, gdzie zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenie maksymalne (C_max) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas wielokrotnego dawkowania dochodzi do kumulacji sunitynibu, przy czym jego stężenie w organizmie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) zwiększa się 7-10-krotnie.²

Stan stacjonarny (równowaga) stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu jest osiągany po 10-14 dniach stosowania. W tym czasie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które zgodnie z danymi przedklinicznymi efektywnie hamuje fosforylację receptorów in vitro, co prowadzi do zahamowania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Warto podkreślić, że nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu ani jego głównego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cykli badanych schematów dawkowania.³

Procesy ADME – wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie sunitynibu w osoczu (C_max) jest osiągane po 6-12 godzinach (t_max). Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, pokarm nie wpływa na biodostępność leku, co oznacza, że sunitynib może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Sunitynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro wykazano, że zarówno sunitynib jak i jego podstawowy czynny metabolit wiążą się z ludzkimi białkami osocza w znacznym stopniu – odpowiednio 95% i 90%. Co istotne, stopień wiązania nie zależy od stężenia leku. Objętość dystrybucji (V_d) sunitynibu jest bardzo duża i wynosi 2230 l, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Ten enzym katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który następnie podlega dalszemu metabolizmowi przy udziale tego samego izoenzymu. Ze względu na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, ponieważ mogą one znacząco zmieniać stężenie sunitynibu w osoczu.⁶

Analizy interakcji metabolicznych in vitro, oparte na obliczonych wartościach stałej K_i dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11), wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany z organizmu głównie z kałem (61% podanej dawki), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej i jej metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w płynach ustrojowych – odpowiadają za 91,5% radioaktywności w osoczu, 86,4% w moczu i 73,8% w kale. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, ale na ogół nie wykrywa się ich w osoczu.⁸

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dezetylosunitynibu wynosi odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin.⁹

Interakcje związane z białkami transportującymi

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano potencjalne interakcje z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wykazano, że jednoczesne podawanie gefitynibu nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości C_max i AUC sunitynibu, ani na łączną ekspozycję sunitynibu i jego metabolitu.¹⁰

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne oceniano dla gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) oraz sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 i 50 mg w kohorcie nr 2, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) podczas jednoczesnego podawania. Pomimo niewielkiej liczby uczestników badania (N = 11) i znacznej zmienności osobniczej parametrów farmakokinetycznych, wyniki wykazały brak istotnych klinicznie interakcji między lekami.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Zważywszy, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, ocena wpływu zaburzenia czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne ma kluczowe znaczenie kliniczne. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹²

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Warto zaznaczyć, że z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy (GGN), lub o ponad 5,0 x GGN w przypadkach, gdy zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych wiązało się z przerzutami do wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie od 42 do 347 ml/min. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib G.L. Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>14

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie stwierdzono, że sunitynib i jego główny metabolit nie są usuwane przez hemodializę. Jednakże całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i o 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii.¹⁵

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza parametrów demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani od sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁶

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednak ta różnica nie wymaga dostosowywania dawki początkowej, ponieważ nie przekłada się na istotne klinicznie różnice w ekspozycji na lek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i innymi guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano modelowanie krokowego analizowania zmiennych kowariancji, aby ocenić wpływ wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁸

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek okazał się znacząco wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta z populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens leku. Podobna zależność dotyczyła powierzchni ciała i klirensu czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens metabolitu.¹⁹

Ponadto, na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z 3 badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem pacjentów z guzami litymi i 1 badanie z udziałem pacjentów z GIST), stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁰

Analizy wskazują, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (dla zakresu BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²¹

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce, MTD, ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawka była następnie zwiększana do 22 mg/m² pc., a potem do 30 mg/m² pc. (przy zachowaniu limitu dawki całkowitej 50 mg na dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjenta. Ponadto, zgodnie z danymi z publikacji naukowych, obliczona dawka początkowa u pediatrycznych pacjentów z GIST mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a następnie ulegała zwiększeniu nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę).²²