Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib G.L. Pharma

Ocena przedkliniczna sunitynibu, substancji czynnej produktu Sunitinib G.L. Pharma, obejmowała szereg badań toksykologicznych na zwierzętach, a także badania genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią istotną informację dla personelu medycznego w kontekście bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano kluczowe narządy docelowe, na które wpływa sunitynib. Zaobserwowano istotne zmiany w następujących układach i narządach:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki obserwowane u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następowym włóknieniem u szczurów
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Układ kostny – zgrubienie płytki wzrostu w stawach
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowe działania niepożądane zaobserwowane w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Większość tych zmian była odwracalna po upływie 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.³

Należy podkreślić, że wszystkie opisane wyniki uzyskano przy klinicznie istotnych poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu.⁴

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej
• Nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Warto zauważyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Działanie rakotwórcze

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego sunitynibu przeprowadzono w kilku badaniach na modelach zwierzęcych:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2

• W miesięcznym badaniu z zastosowaniem dawek 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę, podawanych doustnie i w sposób ciągły, zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę)
• W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę), obserwowano:
  • Przypadki raka żołądka i dwunastnicy przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
  • Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka

Badanie rakotwórczości na szczurach

W 2-letnim badaniu na szczurach, przy dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę, podawanych w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>8}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez ponad 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i przy dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka przy dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów)

Znaczenie kliniczne nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało jednoznacznie ustalone.⁹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹⁰

• U samic szczurów i małp:
  • Atrezję pęcherzyków
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• U samców szczurów:
  • Zanik kanalików jądrowych
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Powyższe zmiany obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej u samic oraz przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi w przypadku samców.¹¹

Wpływ na zarodki i płody

Badania na szczurach wykazały zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów, przejawiającą się:¹²

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Powyższe efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów była związana z:¹³

• Zwiększeniem liczby resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wpływ na rozwój płodu

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających głównie na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu. Zmiany te charakteryzowały się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych i obserwowano je przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁴

U królików wpływ leku na rozwój przejawiał się:¹⁵

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Prenatalny i postnatalny rozwój potomstwa

W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:¹⁶

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Powyższe obserwacje z badań przedklinicznych dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem sunitynibu u ludzi, szczególnie w kontekście wpływu na organy docelowe oraz na rozród i rozwój potomstwa.¹⁷