Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sumilar Duo

Lek Sumilar Duo zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa obu składników, uzyskane w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych.

Ramipryl – badania toksyczności

Toksyczność ostra ramiprylu podawanego doustnie nie została stwierdzona w badaniach przeprowadzonych na gryzoniach i psach. Doustne podawanie ramiprylu w badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, psów i małp prowadziło do zaburzeń równowagi elektrolitowej oraz zmian w obrazie krwi u wszystkich trzech badanych gatunków zwierząt.¹

Podawanie wysokich dawek ramiprylu – 250 mg/kg masy ciała na dobę – prowadziło do znacznego powiększenia aparatu przykłębuszkowego u psów i małp, co było następstwem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Jest to istotne z punktu widzenia profilu bezpieczeństwa leku, gdyż wskazuje na wpływ ramiprylu na struktury nerkowe przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne.²

W badaniach określono również dawki, które były dobrze tolerowane przez zwierzęta eksperymentalne, bez wywoływania szkodliwych działań:

• Szczury – 2 mg/kg masy ciała na dobę³
• Psy – 2,5 mg/kg masy ciała na dobę⁴
• Małpy – 8 mg/kg masy ciała na dobę⁵

Ramipryl – wpływ na rozwój i reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że podanie ramiprylu bardzo młodym osobnikom szczurów, nawet w pojedynczej dawce, może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia nerek. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania u dzieci.⁶

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach nie wykazano właściwości teratogennych ramiprylu. Nie stwierdzono również zaburzeń płodności u szczurów obu płci poddanych ekspozycji na ramipryl.⁷

Należy jednak podkreślić, że podawanie wysokich dawek ramiprylu (50 mg/kg masy ciała na dobę lub więcej) samicom szczura w okresie ciąży i laktacji powodowało trwałe uszkodzenie nerek u potomstwa, objawiające się poszerzeniem miedniczek nerkowych.⁸

Ramipryl – badania genotoksyczności

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości genotoksycznych ramiprylu, co wskazuje na brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego.⁹

Amlodypina – wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność młodych po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na kg masy ciała).¹⁰

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność przy podawaniu amlodypiny:

• Samcom przez 64 dni przed kryciem¹¹
• Samicom przez 14 dni przed kryciem¹²

Dawki stosowane w tych badaniach wynosiły do 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada 8-krotnej maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.¹³

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu¹⁴
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu¹⁵
• Zmniejszenie gęstości nasienia¹⁶
• Zmniejszenie ilości dojrzałych spermatyd¹⁷
• Zmniejszenie ilości komórek Sertoliego¹⁸

Amlodypina – potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy amlodypiny, szczury i myszy otrzymywały przez 2 lata amlodypinę z pokarmem w stężeniach zapewniających dobowe dawki 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała. W wyniku tych badań nie wykazano działania rakotwórczego amlodypiny.¹⁹

Największe stosowane w badaniach dawki amlodypiny:

• U myszy – dawki zbliżone do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)²⁰
• U szczurów – dawki dwukrotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (dla pacjenta o masie ciała 50 kg)²¹

Dawki te były zbliżone do maksymalnej dawki tolerowanej przez myszy, ale nie przez szczury.²²

Przeprowadzone badania działania mutagennego nie wykazały działań związanych ze stosowaniem amlodypiny ani na poziomie genów, ani chromosomów, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego tej substancji czynnej.²³