Właściwości farmakokinetyczne leku Sumilar Duo

Sumilar Duo jest produktem złożonym zawierającym dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (bloker kanałów wapniowych). Właściwości farmakokinetyczne obu składników determinują profil farmakokinetyczny produktu leczniczego, dlatego wymagają szczegółowej analizy obu substancji czynnych.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu jednej godziny od podania. Stopień wchłaniania, oceniany na podstawie wydalania z moczem, wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na ten parametr. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania substancji macierzystej. Stan stacjonarny w osoczu podczas standardowego dawkowania (raz na dobę) jest osiągany po około czterech dniach terapii.³

Dystrybucja

Ramipryl wykazuje umiarkowany stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 73%. Jego aktywny metabolit – ramiprylat – wiąże się z białkami surowicy w mniejszym stopniu, osiągając wartość około 56%.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega prawie całkowitemu metabolizmowi, przekształcając się głównie w:

• ramiprylat (aktywny metabolit)
• ester diketopiperazynowy
• kwas diketopiperazynowy
• glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu

⁵

Wydalanie

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy, co ma związek z jego silnym, wysycalnym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją z tego połączenia. Skutkuje to przedłużoną fazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy, co wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem.⁷

Przenikanie do mleka kobiecego

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 10 mg ramiprylu nie stwierdzono obecności substancji macierzystej ani jej metabolitu w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania na przenikanie leku do mleka nie został dotychczas określony.⁸

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydzielanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększonego stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się opóźniony metabolizm ramiprylu do ramiprylatu, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do zwiększonego stężenia ramiprylu w osoczu. Jednak maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany u 30 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek w zakresie 0,05-0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu obserwowano po 2-3 godzinach od podania.¹¹

Badania wykazały, że klirens ramiprylatu silnie korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01) oraz z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grup wiekowych zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka.¹²

Porównanie ekspozycji na lek u dzieci i dorosłych wykazało, że podanie ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg u dzieci powodowało ekspozycję porównywalną z tą obserwowaną u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Z kolei dawka 0,2 mg/kg u dzieci skutkowała ekspozycją przewyższającą tę uzyskiwaną u dorosłych po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg.¹³

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga w czasie 6-12 godzin od podania. Biodostępność całkowita jest szacowana na 64-80%.¹⁴

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Co istotne, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁵

Metabolizm i wydalanie

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie do nieaktywnych metabolitów. Około 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹⁶

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) o około 40-60%.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u osób młodszych. Jednak klirens amlodypiny u osób starszych jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca było zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę.¹⁹

W trakcie badań obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na amlodypinę. Należy podkreślić, że dane dotyczące dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.²⁰